Estatinas vs. Metástases: Atorvastatina Retarda o Câncer de Pulmão "Mesenquimal"

Um medicamento comum para o "coração", a atorvastatina, também pode ser útil em oncologia. Um estudo publicado na Scientific Reports mostrou que o medicamento inibe seletivamente o crescimento, a migração e a invasão de células de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com características mesenquimais. O mecanismo consiste no bloqueio da atividade nuclear de YAP/TAZ, coativadores-chave da via Hippo, por meio da depleção do metabólito GGPP na via do mevalonato. Esse efeito praticamente não afeta as células "epiteliais" – é o fenótipo que determina a sensibilidade às estatinas.

Contexto do estudo

O câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) continua sendo uma das principais causas de mortalidade por câncer, e o progresso em muitos subtipos moleculares ainda é modesto. A variante com características mesenquimais pronunciadas (EMT-alta) é especialmente "teimosa": tais tumores metastatizam mais rapidamente, respondem pior à quimioterapia e imunoterapia padrão e são propensos à resistência a medicamentos após regimes direcionados. Biologicamente, esse fenótipo agressivo é frequentemente associado ao aumento da atividade dos coativadores YAP/TAZ (via Hippo), que incluem programas de migração, invasão e sobrevivência de células tumorais.

A via Hippo-YAP/TAZ é sensível a sinais mecânicos e ao estado do citoesqueleto, que por sua vez se "alimenta" dos produtos da via do mevalonato – isoprenoides (p. ex., GGPP), necessários para a prenilação de pequenas GTPases (Rho/Rac). Quando a prenilação é prejudicada, a atividade da sinalização Rho diminui e as células YAP/TAZ penetram menos no núcleo, ativando fracamente seus alvos. Isso torna a via do mevalonato um ponto de ataque "indireto" atraente para tumores dependentes de YAP/TAZ.

As estatinas, inibidores da HMG-CoA redutase, são usadas com segurança há muito tempo em cardiologia e, em modelos pré-clínicos, demonstraram a capacidade de esgotar o pool de GGPP e interferir nos mesmos linfonodos prenilatáveis, afetando a migração e a proliferação de células cancerígenas. No entanto, as observações clínicas sobre o efeito "anticâncer" das estatinas são contraditórias, provavelmente devido à heterogeneidade biológica dos tumores: se a sensibilidade é de fato determinada pelo fenótipo (EMT) e pela dependência de YAP/TAZ, então análises "médias" obscurecem o sinal.

Daí a lógica do trabalho atual: não testar estatinas "em geral no CPNPC", mas sim focar no subtipo mesenquimal, onde YAP/TAZ desempenham um papel preponderante. Se for possível demonstrar, nesses tumores, que uma estatina reduz seletivamente a atividade nuclear de YAP/TAZ e inibe a invasividade, isso abrirá uma janela para o reposicionamento de uma classe de medicamentos barata e bem estudada como adjuvante – com seleção de biomarcadores nos pacientes (assinatura EMT, alvos YAP/TAZ) e combinações racionais com os padrões de tratamento atuais.

O que os cientistas fizeram?

• O efeito da atorvastatina foi comparado em diversas linhagens de células NSCLC com diferentes características de transição epitelial-mesenquimal (EMT), variando de "epitelial" a "mesenquimal".
• Viabilidade, migração, invasão, bem como localização YAP/TAZ (núcleo/citoplasma) e expressão de seus genes alvo foram medidos.
• Além disso, os siRNA YAP e TAZ foram “desligados” para testar o quão críticos os próprios coativadores são para a proliferação.
• O efeito antimetastático foi testado in vivo em embriões de galinha (modelo CAM) e em modelos de xenotransplante em camundongos.

No circuito "mesenquimal", tudo se encaixou. A atorvastatina reduziu de forma confiável a proliferação, a migração e a invasão em células mesenquimais (vimentina ↑, E-caderina ausente na membrana), enquanto as linhagens epiteliais responderam fracamente. Paralelamente, em células sensíveis, YAP/TAZ deixaram o núcleo, seus genes-alvo "saíram" (por exemplo, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), e o duplo knockdown de YAP+TAZ suprimiu o crescimento em todas as linhagens testadas – ou seja, a via é importante para todos, mas a estatina a desativa de forma mais eficaz no subtipo mesenquimal.

Brevemente sobre o mecanismo

• As estatinas inibem a HMG-CoA redutase → a síntese de GGPP, o “anexo” para pequenas GTPases, diminui.
• Sem GGPP, a sinalização Rho, que normalmente direciona YAP/TAZ para o núcleo, funciona menos bem.
• Conclusão: YAP/TAZ fosforilados permanecem no citoplasma e não ativam genes de resistência ao crescimento/movimento/apoptose.

Principais descobertas

• Seletividade fenotípica: o CPNPC "mesenquimal" é significativamente mais sensível à atorvastatina do que o CPNPC "epitelial".
• YAP/TAZ é um ponto fraco: sua supressão combinada por siRNA inibe o crescimento de todas as linhagens; a atorvastatina reduz especificamente a localização nuclear e a atividade de YAP/TAZ mais fortemente em células mesenquimais.
• Um sinal antimetastático in vivo: no modelo CAM, a estatina reduziu a semeadura de células em pulmões embrionários; no xenoenxerto de camundongo, houve uma tendência, mas o modelo não era ideal - os autores enfatizam a necessidade de testes ortotópicos.
• Heterogeneidade mesmo entre as “mesenquimais”: uma das linhagens (RERF-LC-MS) respondeu mais fraca - provavelmente devido à menor dependência de YAP/TAZ.

Por que isso é importante?

O CPNPC com EMT pronunciada é um subtipo mais agressivo, propenso a metástases e resistência à terapia. O trabalho sugere o reposicionamento das estatinas como adjuvante neste grupo – por exemplo, ao lado dos inibidores de EGFR, onde a atividade da YAP está associada à resistência aos medicamentos. Ao mesmo tempo, nem todos os pacientes precisam de estatina "para o câncer": a seleção do biomarcador é crucial – a assinatura YAP/TAZ e o fenótipo da EMT.

Como isso pode afetar a prática

• Quem procurar: pacientes com NSCLC/YAP-TAZ-alto/EMT-alto (vimentina↑, E-caderina↓; painéis de transcriptoma alvo YAP/TAZ).
• Como usar: em combinação com o tratamento principal (alvos, quimioterapia, TI) - como uma tentativa de suprimir a invasividade/migração e melhorar a resposta.
• O que monitorar: expressão de alvos YAP/TAZ e dinâmica de marcadores EMT no contexto da adição de estatina.

Mas vamos manter a cabeça fria

• Isto é biologia pré e inicial in vivo: modelos celulares, CAM, xenoenxertos, sem confirmação ortotópica completa e sem resultados clínicos.
• A sensibilidade depende do fenótipo; não se deve esperar um efeito universal “all-NSCLC”.
• A dosagem/farmacocinética do uso de estatinas oncológicas, as interações medicamentosas e o risco de miopatia exigem um desenho clínico cuidadoso.

Contexto em duas frases

YAP/TAZ é um dos principais fatores que influenciam o comportamento maligno em muitos tumores, incluindo o CPNPC; sua atividade é aumentada especificamente em subtipos mesenquimais. Faz sentido que, onde YAP/TAZ é mais intenso, a inibição da via do mevalonato produza um efeito antitumoral mais pronunciado – e é exatamente isso que o trabalho demonstra.

Resumo

A atorvastatina apresenta um argumento mecanicista convincente contra o CPNPC mesenquimal: via YAP/TAZ, ela não apenas retarda o crescimento celular, mas também interrompe a motilidade e a invasão celular. Agora é hora de modelos ortotópicos e ensaios clínicos pragmáticos com seleção de biomarcadores para entender quem e em que contexto essa estratégia adjuvante realmente ajuda.

Fonte: Ishikawa T. et al. Atorvastatina exibe efeitos anticancerígenos ao inibir a atividade de YAP/TAZ em câncer de pulmão de células não pequenas do tipo mesenquimal. Scientific Reports 15:30167 (publicado em 18 de agosto de 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2