Alveolite fibrosante idiopática: causas e patogênese

Causas de alveolite fibrosante idiopática

As causas da alveolite fibrosante idiopática não foram totalmente estabelecidas. Os seguintes possíveis fatores etiológicos estão sendo discutidos atualmente:

• infecção por vírus - os chamados vírus latentes, "lentos", principalmente o vírus da hepatite C e o vírus da imunodeficiência humana. O papel possível dos adenovírus, o vírus Epstein-Barr (Egan, 1995) também é assumido. Há um ponto de vista sobre o duplo papel dos vírus no desenvolvimento de alveolite fibrosante idiopática - os vírus são os principais desencadeantes do desenvolvimento de danos ao tecido pulmonar e, além disso, o vírus se replica no tecido já danificado, o que naturalmente contribui para a progressão da doença. Também é estabelecido que os vírus interagem com os genes que regulam o crescimento celular e, assim, estimulam a produção de colágeno, a formação de fibro-oócitos. Os vírus também podem aumentar a inflamação crônica já existente;
• fatores ecológicos e profissionais - há dados sobre a relação de alveolite fibrosante idiopática com contato profissional prolongado com metal e poeira de madeira, latão, chumbo, aço, alguns tipos de pó inorgânico - amianto, silicato. O papel etiológico dos fatores etiológicos agressivos não é descartado. No entanto, deve-se enfatizar que esses fatores ocupacionais causam pneumoconiose e, com referência à alveolite fibrosante idiopática, provavelmente podem ser considerados como fatores desencadeantes;
• predisposição genética - o papel deste fator é confirmado pela presença de formas familiares da doença. Supõe-se que a base de uma predisposição genética para a pneumonite intersticial aguda é polimorfismo hereditária de genes que codificam para proteínas envolvidas em linfócitos de processamento e prezentatsiiantigenov T. Nos últimos anos no desenvolvimento de idiopática fibrosante alveolite grande papel defeito genético - uma falta de a1-antitripsina (que promove as partições de degradação mezhalveolyarnyh, tecido intersticial, o desenvolvimento de enfisema pulmonar), e uma diminuição da função T-supressor de linfócitos T (que favorece o desenvolvimento de reacções auto-imunes).

Patogênese da alveolite fibrosante idiopática

Os principais processos patológicos que ocorrem na alveolite fibrosante idiopática são a inflamação difusa do tecido pulmonar intersticial e o desenvolvimento subsequente de um processo fibrótico intenso e generalizado.

O tecido intersticial pulmonar é uma matriz de tecido conjuntivo da parede alveolar, constituída principalmente por colágeno tipo I e cercada por membranas basais epiteliais e endoteliais. As paredes alveolares são comuns para dois alvéolos adjacentes, o epitélio alveolar cobre a parede de dois lados. Entre as duas folhas é o revestimento epitelial do interstício, que se encontram dispostas feixes de colagénio, retículo e fibras elásticas e células - histiócitos, linfócitos, os leucócitos polimorfonucleares, fibroblastos e a rede de capilares sanguíneos. O epitélio alveolar eo endotélio dos capilares situam-se na membrana basal.

Atualmente, são conhecidos os principais fatores patogênicos da alveolite idiopática fibrosante.

Desenvolvimento de processos auto-imunes persistentes no intersticio pulmonar

Sob a influência de um fator etiológico desconhecido nas membranas celulares dos alvéolos e tecido pulmonar intersticial, a expressão do antígeno ocorre. Os seguintes podem servir como autoantígenos:

• uma proteína de tecido pulmonar pesando 70-90kDa. Está localizado em células epiteliais de alvéolos, em particular em alveólitos de tipo 2;
• colágeno nativo.

Para os autoantígenos, os anticorpos são produzidos. Em 80% dos pacientes com alveolite idiopática fibrosante, os autoanticorpos da proteína do tecido pulmonar e os tipos de colágenos I, P, III e IV são detectados no sangue. Além disso, os complexos imunes são formados nos pulmões (autoantigens + autoanticorpos), o processo imune-inflamatório se desenvolve no intersticio pulmonar, adquirindo fluxo persistente.

Proliferação e ativação de macrófagos alveolares

Atualmente, o macrófago alveolar é considerado a célula central da inflamação. Os macrófagos alveolares são ativados por complexos imunes e desempenham o seguinte papel no desenvolvimento da alveolite idiopática fibrosante;

• participar activamente no desenvolvimento de inflamação no tecido intersticial do pulmão, a produção de interleucina-1 e quimioatractiva para neutrilos, causando a sua acumulação e aumento na actividade, bem como a atribuição de leucotrieno B4 ter pronunciados efeitos pró-inflamatórios;
• promover o crescimento e proliferação de fibroblastos e outras células mesenquimais, o desenvolvimento de fibrose no tecido pulmonar intersticial. Os macrófagos alveolares liberam fatores de crescimento (fator de crescimento de plaquetas, insulina, fator de crescimento transformador), bem como fibronectina. Sob a influência dos fatores de crescimento, há uma ativação e proliferação de fibroblastos, a fibronectina tem efeito quimiotáctico sobre os fibroblastos. Os fibroblastos ativados sintetizam intensivamente a matriz de colágeno, elastina, inibidor de enzimas proteolíticas e, portanto, provocam o desenvolvimento de fibrose;
• Isolar radicais de oxigênio que tenham um efeito prejudicial sobre o parênquima pulmonar.

Ativação e proliferação de leucócitos neutrófilos, eosinófilos, mastócitos

Além da ativação de macrófagos alveolares, ativação e proliferação de outras células que desempenham um papel importante na patogênese do ELISA:

• Ativação de leucócitos neutrófilos - os neutrófilos se acumulam em septos alveolares, diretamente nos próprios alvéolos, são considerados as principais células efetoras na alveolite idiopática fibrosante. Os neutrófilos liberam uma série de fatores prejudiciais - proteases (colagenase, elastase), radicais de oxigênio;
• ativação de eosinófilos - acompanhada pela liberação de uma série de substâncias que exercem um efeito pró-inflamatório e prejudicial (leucotrienos, proteases, radicais de oxigênio, proteína catiônica eosinofílica, proteína básica grande, etc.);
• acumulação e ativação de mastócitos - nas áreas de fibrose, o número de mastócitos é dramaticamente aumentado, o que indica seu papel na fibrose; Além disso, os mastócitos degradam e secretam vários mediadores da inflamação - leucotrienos, histamina, prostaglandinas pró-inflamatórias, etc.

Dano às células alveolares epiteliais

O trabalho de Adamson et al. (1991) descobriram que o dano às células do epitélio alveolar promove o desenvolvimento do tecido conjuntivo subjacente e fibrose intersticial. Isso se deve ao fato de que, juntamente com danos aos alveólitos, processos de regeneração e regeneração de células epiteliais, primariamente alveolócitos de tipo 2, produzem fatores fibrogênicos: um fator de transformação, um fator de necrose tumoral.

O envolvimento de linfócitos no desenvolvimento e progressão da doença

Os linfócitos participam da patogênese da seguinte maneira:

• um desequilíbrio na proporção de T-helpers e T-suppressors com uma diminuição distinta na atividade do último desenvolve. Como resultado, os linfócitos T e os linfócitos B são ativados e, conseqüentemente, são criadas condições favoráveis para a produção de autoanticorpos e o desenvolvimento de reações auto-imunes;
• os linfócitos T citotóxicos são significativamente ativados; eles são formados a partir de precursores de células T em repouso pela ação da interleucina-2, produzida por células T-helper, e o fator diferenciador das células T. Os linfócitos T citotóxicos ativados interagem diretamente com os autoantígenos no tecido intersticial, apoiam o processo inflamatório e estimulam o desenvolvimento da fibrose. O interferão gama produzido por linfócitos T também ativa macrófagos, cujo papel no desenvolvimento de ELISA é mencionado acima;
• o papel dos linfócitos no desenvolvimento de fibrose pulmonar aumenta. Normalmente, os linfócitos liberam um fator inibidor migratório que inibe a síntese de colágeno em 30-40%. Com ELISA, a produção desse fator é significativamente reduzida ou descontinuada. Além disso, os linfócitos produzem uma grande quantidade de linfocinas que promovem a proliferação de fibroblastos e ativam a habilidade dos macrófagos alveolares para sintetizar o colágeno.

Violações no sistema "atividade proteolítica - antiproteólise"

Para a alveolite idiopática fibrosante, uma alta atividade de enzimas proteolíticas é característica. As fontes de proteases são principalmente neutrófilos - liberam colágeno, colágeno e elastase. A atividade colagenolítica também é possuída por células que participam do processo de fibrose - macrófagos alveolares, monócitos, fibroblastos, eosinófilos. A degradação intensiva do colágeno, principalmente sob a influência da colagenase de neutrófilos, estimula a resíntese aprimorada do colágeno patológico no tecido intersticial pulmonar. O sistema anti-proteolítico não é capaz de inativar altos níveis de proteases, especialmente colagenase, especialmente porque o efeito inibitório da a1-antitripsina é direcionado principalmente à elastase e, em menor medida, à colagenase.

Como resultado de um desequilíbrio no sistema protease-antiprotease, são criadas condições para a clivagem do colágeno e, ainda mais, para o desenvolvimento de fibrose no tecido pulmonar intersticial.

Ativação da peroxidação lipídica

A ativação da peroxidação lipídica (LPO) é extremamente característica da alveolite idiopática fibrosante. Como resultado, formam-se radicais de oxigênio livres LPO intensos, peróxidos que têm um efeito prejudicial no tecido pulmonar, aumentam a permeabilidade das membranas lisossômicas e promovem a liberação de enzimas proteolíticas, estimulam o desenvolvimento da fibrose. Junto com a ativação da LPO, a atividade do sistema antioxidante que inibe LPO é significativamente reduzida.

Como resultado dos fatores patogenéticos acima mencionados, ocorrem danos e inflamação das células epiteliais e endoteliais do parênquima pulmonar, seguido da proliferação de fibroblastos e desenvolvimento de fibrose.

Patomorfologia

A classificação moderna de Katzenstein (1994, 1998) identifica 4 formas morfológicas:

1. pneumonia intersticial habitual - a forma mais comum (90% de todos os casos de alveolite fibrosante idiopática). Nas primeiras fases do processo patológico padrão morfológico é caracterizada por edema, infiltração severa das paredes alveolares de linfócitos, monócitos, células plasmáticas, eosinófilos, e o aparecimento de agregados de fibroblastos que sintetizam colagénio. Em estádios mais tardios da doença dentro da alveolar danificada detectada proteína detritos, mucina, os macrófagos, os cristais de colesterol formada campo prolongado cística de pneumático alinhado cubóide substituição epitélio alveolar ocorre alveolocytes 1 alveolocytes diabetes tipo 2. Parênquima pulmonar normal é substituído por tecido conjuntivo fibroso. O exame macroscópico revela encolhimento selo do tecido pulmonar e a pintura "honeycombing".
2. Pneumonia intersticial desquamativa - a freqüência desta forma é de 5% entre todas as formas de alveolite idiopática fibrosante. A principal característica patomorfológica desta forma é a presença na cavidade dos alvéolos de um grande número de macrófagos alveolares, os alvéolos são alinhados com alveolócitos hiperplásticos de tipo 2. Os septos interalveolares são infiltrados por linfócitos, eosinófilos, fibroblastos, mas a fibrose é menos pronunciada em comparação com outras formas de alveolite idiopática fibrosante. A pneumonia intersticial desquamativa é caracterizada por uma boa resposta ao tratamento com glicocorticóides, a letalidade não excede 25%.
3. Pneumonia intersticial aguda - esta forma foi descrita pela primeira vez por Hamman e Rich em 1935 e é essa forma comumente chamada pelo nome desses pesquisadores (a síndrome de Hamman-Rich). As alterações morfológicas desta forma são, em certa medida, semelhantes à forma intersticial usual (inflamação pronunciada e edema intersticial pulmonar, dano difuso aos alvéolos, proliferação de alveolócitos tipo 2, desenvolvimento de fibrose intersticial). No entanto, a doença é caracterizada por um curso fulminante severo, tem um prognóstico muito fraco, a letalidade atinge 90%.
4. A pneumonia / fibrose intersticial não específica é descrita por Katzenstein e Fiorell em 1994 e representa 5% de todas as formas de alveolite idiopática fibrosante. Esta forma é caracterizada pela homogeneidade do padrão morfológico, a intensidade da inflamação e fibrose no intersticio pulmonar é bastante uniforme, isto é, estão em um estágio de desenvolvimento, em contraste com, por exemplo, a forma mais comum de alveolite fibrosante idiopática da pneumonia intersticial ordinária, em que a inflamação predomina nos estágios iniciais e a fibrose intensiva prevalece nos estágios tardios. Provavelmente, em conexão com tais características morfológicas, a pneumonia intersticial não específica é caracterizada por fluxo subagudo, em 80% da estabilização dos pacientes ou mesmo na regressão do processo patológico, a letalidade é de 11-17%.

Generalizando imagem morfológica fibrosante idiopática alveolite possível, como sugerido por M. Ilkovich e Novikova LN (1998), alterações no parênquima pulmonar em esta desordem representada como três etapas inter-relacionados (fases): (menos alveolar) edema intersticial , inflamação intersticial (alveolite) e fibrose intersticial, a alveolite membro central. As alterações patológicas mais proeminentes detectado nos pulmões (subpleurais) periféricas.

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