Beta-talassemia

A talassemia beta é um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas pela diminuição ou ausência da síntese das cadeias de globina beta. Dependendo da gravidade da doença, existem três formas de talassemia beta: maior, intermediária e menor. A gravidade das manifestações clínicas é diretamente proporcional ao grau de desequilíbrio das cadeias de globina. Dependendo do grau de diminuição da síntese das cadeias de globina beta, existem:

• beta ⁰ -talassemia (beta ⁰ -tal), na qual a síntese de cadeias de beta-globina está completamente ausente;
• beta ⁺ -talassemia (beta ⁺ -tal), na qual a síntese de cadeias de beta-globina é preservada.

A talassemia beta é a forma mais comum de talassemia e é causada pela diminuição da produção de cadeias beta.

O gene é comum entre grupos étnicos que vivem na bacia do Mediterrâneo, especialmente na Itália, Grécia e ilhas do Mediterrâneo, bem como na Turquia, Índia e Sudeste Asiático. Entre 3% e 8% dos americanos de ascendência italiana ou grega e 0,5% dos americanos de ascendência negroide são portadores do gene da beta-talassemia. Casos esporádicos da doença ocorrem em todas as regiões do mundo; são mutações espontâneas ou foram introduzidas de áreas com alta frequência do gene da beta-talassemia. A talassemia é endêmica em várias áreas do Azerbaijão e da Geórgia. Assim como o gene da anemia falciforme, o gene da talassemia está associado ao aumento da resistência à malária, o que pode explicar a distribuição geográfica da doença.

Causas da Beta Talassemia

A talassemia beta é causada por uma série de mutações no locus da globina beta no cromossomo 11 que interrompem a síntese da cadeia da globina beta. Mais de 100 mutações foram descritas, levando ao bloqueio de vários estágios da expressão gênica, incluindo transcrição, processamento de mRNA e tradução. Mutações promotoras que limitam a transcrição do mRNA e mutações que interrompem o splicing do mRNA geralmente reduzem a síntese da cadeia beta (talassemia beta ⁺ ), enquanto mutações sem sentido na região codificadora que causam a interrupção prematura da síntese da cadeia da globina beta levam à sua ausência completa (talassemia beta ⁰ ).

Patogênese da beta-talassemia

A patogênese da beta-talassemia está associada tanto à incapacidade de sintetizar quantidades adequadas de hemoglobina normal quanto à presença de tetrâmeros de cadeia α relativamente insolúveis que se formam devido a um número insuficiente de cadeias beta. A anemia microcítica hipocrômica ocorre como resultado da síntese inadequada de hemoglobina, e o acúmulo desequilibrado de cadeias de α-globina resulta na formação de tetrâmeros α4 que precipitam em eritrócitos em desenvolvimento e maduros. As células do sistema reticuloendotelial removem os precipitados de hemoglobina intracelular dos eritrócitos, o que os danifica, encurta sua vida útil e destrói eritrócitos na medula óssea e reticulócitos e eritrócitos do sangue periférico no baço, desenvolvendo hemólise. Na beta- ^{0 -galassemia, há um acúmulo excessivo de hemoglobina fetal (HbF, OC}₂ Y ₂ ) nos eritrócitos. Alguns pacientes também apresentam níveis aumentados de HbA2 ₍ α252 ₎. A HbF tem maior afinidade pelo oxigênio, resultando em aumento da hipóxia tecidual e comprometimento _do crescimento e desenvolvimento da criança. A hemólise leva à hiperplasia eritroide pronunciada e a uma expansão significativa do volume das zonas de hematopoiese, o que, por sua vez, causa anormalidades esqueléticas. A eritropoiese ineficaz (destruição dos eritrócitos na medula óssea) induz aumento da absorção de ferro, portanto, mesmo pacientes com talassemia que não receberam transfusões de sangue podem desenvolver sobrecarga patológica de ferro.

Talassemia beta menor

Ocorre como resultado de uma única mutação beta-talassêmica de apenas um cromossomo do par 11. Em pacientes heterozigotos, a doença geralmente é assintomática, com níveis de hemoglobina correspondendo ao limite inferior da norma ou ligeiramente reduzidos. Os índices de VCM e HCM são reduzidos para níveis típicos de 60-70 fl (normal - 85-92 fl) e 20-25 pg (normal - 27-32 pg), respectivamente.

As características hematológicas também incluem:

• microcitose;
• hipocromia;
• anisopoiquilocitose com formato de alvo e punção basofílica de eritrócitos do sangue periférico;
• ligeira expansão da linha eritroide na medula óssea.

O aumento do baço raramente se desenvolve e geralmente é leve.

O hemograma revela anemia hiperregenerativa hipocrômica de gravidade variável. Em casos típicos, o nível de hemoglobina é inferior a 50 g/l antes da correção da anemia com transfusões de sangue. Em pacientes com talassemia intermediária, o nível de hemoglobina é mantido em 60-80 g/l sem transfusões de sangue. O esfregaço sanguíneo revela pipocromia eritrocitária, microcitose e numerosos poiquilócitos e células-alvo fragmentados com formas bizarras. Um grande número de normócitos (células nucleadas) é encontrado no sangue periférico, especialmente após esplenectomia.

Bioquimicamente, detecta-se hiperbilirrubinemia indireta; níveis séricos elevados de ferro estão associados à diminuição da capacidade de ligação do ferro no soro. Os níveis de lactato desidrogenase estão elevados, refletindo eritropoiese ineficaz.

Uma característica bioquímica característica é o aumento do nível de hemoglobina fetal nos eritrócitos. Seu nível ultrapassa 70% durante os primeiros anos de vida, mas, à medida que a criança cresce, começa a diminuir. O nível de hemoglobina A2 _é de aproximadamente 3%, mas a relação HbA2 _/ HbA1c aumenta significativamente. Em pacientes com talassemia menor, o nível de HbF aumenta para 2-6%, enquanto o nível de HbA2 _aumenta para 3,4-7%, o que é de valor diagnóstico; alguns pacientes apresentam níveis normais de HbA2 _e níveis de HbF entre 15-20% (a chamada variante da beta-talassemia com níveis elevados de hemoglobina fetal).

A talassemia major (anemia de Cooley) é uma forma homozigótica do alelo beta (talassemia J), que se manifesta como anemia hemolítica progressiva grave. As manifestações da talassemia major geralmente começam na segunda metade do primeiro ano de vida. O paciente apresenta palidez cutânea acentuada, icterícia e anemia grave (hemoglobina - 60-20 g/l, eritrócitos - até 2 x 10 ¹² /l). Retardo de crescimento e alterações no sistema esquelético, especialmente nos ossos do crânio, são características. Os pacientes apresentam uma deformação do crânio, levando à formação da "face de um paciente com anemia de Cooley" - crânio em torre, aumento da mandíbula superior, afastamento das órbitas oculares e corte mongoloide dos olhos, protrusão dos incisivos e caninos com distúrbio de mordida. Radiograficamente, o crânio na área dos seios cranianos apresenta uma aparência característica de "cabelo em pé" - "cabelo sintoma de "crânio" ou "ouriço", a chamada periostose em agulha. Em ossos tubulares longos, as cavidades da medula óssea estão expandidas, a camada cortical está afinada e fraturas patológicas são frequentes.

Os primeiros sinais de talassemia major são o aumento significativo do baço e do fígado, que ocorre devido à hematopoiese extramedular e à hemossiderose. Com o desenvolvimento de hiperesplenismo em contexto de leucopenia e trombocitopenia, complicações infecciosas são frequentes e desenvolve-se síndrome hemorrágica secundária.

Crianças mais velhas apresentam retardo de crescimento e raramente chegam à puberdade devido a distúrbios endócrinos.

Uma complicação grave da doença é a hemossiderose. Hemossiderose e icterícia, em contraste com a palidez, causam uma coloração marrom-esverdeada da pele. A hemossiderose hepática resulta em fibrose, que, em combinação com infecções intercorrentes, leva à cirrose. A fibrose pancreática é complicada pelo diabetes mellitus. A hemossiderose miocárdica causa o desenvolvimento de insuficiência cardíaca; condições como pericardite e insuficiência cardíaca crônica congestiva frequentemente levam a um estado terminal.

Em pacientes não tratados ou em pacientes que receberam transfusões apenas durante períodos de exacerbação de anemia e hemólise e com pouca frequência, ocorre hipertrofia do tecido eritropoiético, localizada tanto na medula óssea quanto fora dela. Um aumento no número de células germinativas eritroides na medula óssea não é uma hiperplasia germinativa verdadeira, mas sim o resultado do acúmulo de elementos eritroides defeituosos. Seu aumento em número ocorre devido a uma predominância significativa de células nucleadas do germe vermelho, e não devido à sua maturação e diferenciação. Há um acúmulo de formas incapazes de diferenciação, que são destruídas na medula óssea, ou seja, a eritropoiese ineficaz é observada em extensão significativa. De forma mais ampla, a eritropoiese ineficaz é entendida não apenas como o processo de lise intramedular de células eritroides nucleadas, mas também a liberação de eritrócitos funcionalmente defeituosos no sangue periférico, anemia e ausência de reticulocitose.

A morte de um paciente dependente de transfusões sanguíneas constantes geralmente ocorre durante a segunda década de vida; apenas alguns sobrevivem até a terceira década. De acordo com a sobrevida, existem três graus de gravidade da beta-talassemia homozigótica: grave, que se desenvolve desde os primeiros meses de vida da criança e culmina rapidamente na morte; crônica, a forma mais comum da doença, na qual as crianças sobrevivem até os 5 a 8 anos; leve, na qual os pacientes sobrevivem até a idade adulta.

Talassemia intermediária (combinação de mutações beta ⁰ e beta ^{+ ).}

Este termo refere-se a pacientes cujas manifestações clínicas da doença ocupam uma posição intermediária entre as formas maior e menor em termos de gravidade; os pacientes geralmente herdam duas mutações da beta-talassemia: uma fraca e uma grave. Icterícia e esplenomegalia moderada são clinicamente observadas; o nível de hemoglobina é de 70-80 g/l. A ausência de anemia grave permite evitar transfusões de sangue constantes, mas a terapia transfusional nesses pacientes pode ajudar a prevenir defeitos estéticos e anomalias ósseas perceptíveis. Mesmo sem transfusões regulares, grandes quantidades de ferro são retidas no corpo desses pacientes, o que pode levar à hemossiderose. A esplenectomia é frequentemente indicada.

Os pacientes formam um grupo heterogêneo: alguns têm formas homozigotas da doença, outros são portadores heterozigotos do gene da talassemia em combinação com genes de outras variantes da talassemia (beta, 5, hemoglobina Lepore).

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