Carcinogéneos: o que são e para que servem?

O desenvolvimento de tumores é resultado da interação de fatores cancerígenos com o organismo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o câncer está 80-90% relacionado a fatores ambientais. Os cancerígenos afetam constantemente o corpo humano ao longo da vida.

Os conceitos de agentes específicos causadores de tumores surgiram inicialmente no campo da patologia profissional. Desenvolveram-se gradualmente e passaram por uma evolução significativa. Inicialmente, durante o período de dominância das ideias de R. Virchow sobre o papel da irritação no desenvolvimento do câncer, diversos fatores de dano crônico, tanto mecânicos quanto químicos, foram atribuídos a eles. No entanto, desde o início do século XX, com o desenvolvimento da oncologia experimental, da química, da física e da virologia, e graças a estudos epidemiológicos sistemáticos, surgiram conceitos claros e específicos de agentes carcinogênicos.

O Comitê de Especialistas da OMS definiu o conceito de carcinógeno da seguinte forma: "Carcinógenos são agentes capazes de causar ou acelerar o desenvolvimento de uma neoplasia, independentemente do mecanismo de ação ou do grau de especificidade do efeito. Carcinógenos são agentes que, devido às suas propriedades físicas ou químicas, podem causar alterações ou danos irreversíveis nas partes do aparato genético que exercem o controle homeostático sobre as células somáticas" (OMS, 1979).

Agora está firmemente estabelecido que os tumores podem ser causados por carcinógenos químicos, físicos ou biológicos.

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Carcinógenos químicos

Estudos experimentais sobre a indução experimental de tumores por vários agentes em animais, iniciados no início do século XX por K. Yamagiwa e K. Ichikawa (1918), levaram à descoberta de um número significativo de compostos químicos de várias estruturas, que receberam o nome geral de substâncias blastogênicas ou cancerígenas.

Um dos pesquisadores mais destacados desse problema foi E. Kennaway, que na década de 1930 isolou o benzo(a)pireno, o primeiro dos carcinógenos químicos atualmente conhecidos no meio ambiente. Nos mesmos anos, T. Yoshida e R. Kinosita descobriram um grupo de compostos aminoazo cancerígenos, e W. Heuper foi o primeiro a demonstrar a carcinogenicidade de aminas aromáticas. Na década de 1950, P. Magee e J. Barnes, e posteriormente H. Druckrey et al. identificaram um grupo de compostos N-nitrosos cancerígenos. Ao mesmo tempo, a carcinogenicidade de alguns metais foi demonstrada e as propriedades carcinogênicas de compostos naturais individuais (aflatoxinas) e fármacos foram reveladas. Esses estudos experimentais confirmaram os resultados de observações epidemiológicas sobre a ocorrência de tumores em humanos.

Atualmente, todos os carcinógenos químicos conhecidos são divididos em classes de acordo com sua estrutura química.

1. Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs).
2. Compostos azo aromáticos.
3. Compostos amino aromáticos.
4. Compostos nitrosos e nitraminas.
5. Metais, metaloides e sais inorgânicos.

Dependendo da natureza do seu efeito no corpo, os carcinógenos químicos são divididos em três grupos:

1. carcinógenos que causam tumores principalmente no local da aplicação;
2. carcinógenos de ação seletiva remota, causando tumor em um ou outro órgão;
3. carcinógenos de ação múltipla que provocam o desenvolvimento de tumores de diferentes estruturas morfológicas e em vários órgãos.

A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (Lyon, França), um órgão especializado da OMS, resumiu e analisou informações sobre fatores carcinogênicos. Mais de 70 volumes publicados pela agência contêm dados que indicam que, de aproximadamente 1.000 agentes suspeitos de carcinogenicidade, apenas 75 substâncias, riscos industriais e outros fatores comprovadamente causam câncer em humanos. As evidências mais confiáveis vêm de observações epidemiológicas de longo prazo de grandes grupos de pessoas em muitos países, que mostraram que o contato com substâncias em condições industriais causou a formação de tumores malignos. No entanto, a evidência da carcinogenicidade de centenas de outras substâncias em causar câncer em humanos é indireta, e não direta. Por exemplo, substâncias químicas como nitrosaminas ou benzo(a)pireno causam câncer em experimentos com muitas espécies animais. Sob sua influência, células humanas normais cultivadas em um ambiente artificial podem se transformar em células malignas. Embora essa evidência não seja apoiada por um número estatisticamente significativo de observações humanas, o risco carcinogênico de tais compostos é inquestionável.

A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer compilou uma classificação detalhada dos fatores estudados para carcinogenicidade. De acordo com essa classificação, todas as substâncias químicas são divididas em três categorias. A primeira categoria é composta por substâncias cancerígenas para humanos e animais (amianto, benzeno, benzidina, cromo, cloreto de vinila, etc.). A segunda categoria é composta por prováveis carcinógenos. Essa categoria, por sua vez, é dividida no subgrupo A (carcinógenos de alta probabilidade), representado por centenas de substâncias cancerígenas para animais de duas ou mais espécies (aflatoxina, benzo(a)pireno, berílio, etc.) e no subgrupo B (carcinógenos de baixa probabilidade), caracterizados por propriedades cancerígenas para animais de uma espécie (adriamicina, clorofenóis, cádmio, etc.). A terceira categoria é composta por carcinógenos, substâncias ou grupos de compostos que não podem ser classificados devido à falta de dados.

A lista de substâncias nomeada é atualmente o documento internacional mais convincente que contém dados sobre agentes cancerígenos e o grau de evidência de seu perigo cancerígeno para os seres humanos.

Independentemente da estrutura e das propriedades físicas e químicas, todos os carcinógenos químicos apresentam uma série de características de ação comuns. Em primeiro lugar, todos os carcinógenos são caracterizados por um longo período de latência de ação. É necessário distinguir entre os períodos de latência verdadeiro, ou biológico, e clínico. A malignidade das células não se inicia a partir do momento em que entram em contato com o carcinógeno. Os carcinógenos químicos passam por processos de biotransformação no corpo, resultando na formação de metabólitos carcinogênicos que, ao penetrarem na célula, causam profundas perturbações que se fixam em seu aparato genético, causando a malignidade da célula.

O período latente verdadeiro, ou biológico, é o período de tempo desde a formação de metabólitos cancerígenos no corpo até o início da proliferação descontrolada de células malignas. Geralmente, utiliza-se o conceito de período latente clínico, que é significativamente maior que o biológico. É calculado como o tempo desde o início do contato com um agente cancerígeno até a detecção clínica de um tumor.

O segundo padrão significativo de ação dos carcinógenos é a relação “dose-tempo-efeito”: quanto maior a dose única da substância, menor o período de latência e maior a incidência de tumores.

Outro padrão característico da ação dos carcinógenos é o estadiamento de alterações morfológicas que precedem o desenvolvimento do câncer. Esses estágios incluem hiperplasia difusa irregular, proliferações focais e tumores benignos e malignos.

Os carcinógenos químicos são divididos em dois grupos, dependendo de sua natureza. A esmagadora maioria dos compostos químicos carcinogênicos é de origem antropogênica e seu aparecimento no meio ambiente está associado à atividade humana. Atualmente, são conhecidas muitas operações tecnológicas nas quais, por exemplo, os carcinógenos mais comuns – hidrocarbonetos aromáticos policíclicos – podem ser formados. Estes são principalmente processos associados à combustão e ao processamento térmico de combustíveis e outros materiais orgânicos.

O segundo grupo é composto por carcinógenos naturais não associados a atividades industriais ou outras atividades humanas. Estes incluem resíduos de algumas plantas (alcaloides) ou fungos de mofo (micotoxinas). Assim, as aflatoxinas são metabólitos dos fungos de mofo microscópicos correspondentes que parasitam diversos produtos alimentícios e rações.

Anteriormente, acreditava-se que fungos produtores de aflatoxinas eram encontrados apenas em países tropicais e subtropicais. De acordo com conceitos modernos, o perigo potencial desses fungos e, portanto, da contaminação de alimentos com aflatoxinas, é quase universal, com exceção de países de clima frio, como o norte da Europa e o Canadá.

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Carcinógenos físicos

Estes incluem os seguintes agentes cancerígenos:

• vários tipos de radiação ionizante (raios X, raios gama, partículas elementares do átomo - prótons, nêutrons, partículas alfa, beta, etc.);
• radiação ultravioleta;
• trauma mecânico do tecido.

Deve-se notar que, mesmo antes da descoberta dos carcinógenos químicos, em 1902, E. Frieben descreveu o câncer de pele em humanos causado por raios X, e em 1910, J. Clunet foi o primeiro a obter tumores em animais usando irradiação de raios X. Nos anos subsequentes, por meio dos esforços de muitos radiobiologistas e oncologistas, incluindo os nacionais, estabeleceu-se que os efeitos tumorigênicos são causados não apenas por vários tipos de radiação ionizante induzida artificialmente, mas também por fontes naturais, incluindo a radiação ultravioleta do sol.

Na literatura moderna, apenas os fatores de radiação são considerados agentes físicos cancerígenos do ambiente - radiação ionizante de todos os tipos e espécies e radiação ultravioleta do sol.

Considerando a carcinogênese como um processo multiestágio que consiste em iniciação, promoção e progressão, estabeleceu-se que a radiação ionizante é um mutagênico fraco na ativação de proto-oncogenes, o que pode ser importante nos estágios iniciais da carcinogênese. Ao mesmo tempo, a radiação ionizante é altamente eficaz na desativação de genes supressores de tumor, o que é importante para a progressão tumoral.

Carcinógenos biológicos

A questão do papel dos vírus na etiologia dos tumores surgiu no início do século XX. Em 1910, P. Rous foi o primeiro a transplantar um tumor em aves com um filtrado livre de células, explicando isso pela presença de um vírus tumoral, confirmando assim a posição de A. Borrel e de autores anteriores sobre os vírus como causadores do câncer.

Sabe-se atualmente que 30% de todos os cânceres são causados por vírus, incluindo o papilomavírus humano (HPV). O HPV é detectado em 75-95% dos casos de carcinoma espinocelular do colo do útero. Vários tipos de HPV foram encontrados em tumores de câncer invasivo da cavidade oral, orofaringe, laringe e cavidade nasal. Os HPV dos tipos 16 e 18 desempenham um papel importante na carcinogênese do câncer de cabeça e pescoço, especialmente no câncer de orofaringe (54%) e no câncer de laringe (38%). Cientistas estão estudando a relação entre o vírus do herpes e linfomas, sarcoma de Kaposi e os vírus das hepatites B e C e câncer de fígado.

No entanto, a incidência de câncer é uma ordem de magnitude menor do que a frequência de infecções virais. Isso sugere que a presença de vírus por si só não é suficiente para o desenvolvimento de um processo tumoral. Algumas alterações celulares ou alterações no sistema imunológico do hospedeiro também são necessárias. Portanto, no estágio atual de desenvolvimento da oncologia e da oncovirologia, deve-se presumir que os vírus oncogênicos não são infecciosos do ponto de vista clínico. Os vírus, como carcinógenos químicos e físicos, servem apenas como sinais exógenos que afetam oncogenes endógenos - genes que controlam a divisão e a diferenciação celular. A análise molecular de vírus associados ao desenvolvimento do câncer mostrou que sua função está, pelo menos em parte, associada a alterações na codificação de proteínas supressoras que regulam o crescimento celular e a apoptose.

Do ponto de vista da oncogenicidade, os vírus podem ser divididos em "verdadeiramente oncogênicos" e "potencialmente oncogênicos". Os primeiros, independentemente das condições de interação com a célula, causam a transformação de células normais em células tumorais, ou seja, são patógenos naturais de neoplasias malignas. Entre eles estão os vírus oncogênicos contendo RNA. O segundo grupo, incluindo os vírus contendo DNA, é capaz de causar transformação celular e a formação de tumores malignos apenas em condições de laboratório e em animais que não são portadores naturais ("hospedeiros") desses vírus.

No início da década de 1960, L. A. Zilber formulou a hipótese virogenética em sua forma final, cujo principal postulado é a ideia da integração física dos genomas do vírus e da célula normal, ou seja, quando um vírus oncogênico entra em uma célula infectada, o primeiro introduz seu material genético no cromossomo da célula hospedeira, tornando-se sua parte integrante - o “genoma” ou “bateria de genes”, induzindo assim a transformação de uma célula normal em uma célula tumoral.

O esquema moderno da carcinogênese viral é o seguinte:

1. o vírus entra na célula; seu material genético fica fixado na célula integrando-se fisicamente ao DNA da célula;
2. o genoma viral contém genes específicos - oncogenes, cujos produtos são diretamente responsáveis pela transformação de uma célula normal em uma célula tumoral; tais genes, como parte do genoma viral integrado, devem começar a funcionar com a formação de RNA e oncoproteínas específicas;
3. Oncoproteínas - produtos de oncogenes - afetam a célula de tal forma que ela perde a sensibilidade às influências que regulam sua divisão, tornando-se tumoral e de acordo com outras características fenotípicas (morfológicas, bioquímicas, etc.).

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