Causas do Lúpus Eritematoso Sistêmico

As causas do desenvolvimento do lúpus eritematoso sistêmico permanecem obscuras até hoje, o que causa dificuldades no diagnóstico e no tratamento. Acredita-se que diversos fatores endógenos e exógenos influenciem o desenvolvimento da doença.

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O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica de origem autoimune, caracterizada por danos ao tecido conjuntivo e a múltiplos sistemas do corpo. A etiopatogenia do LES continua sendo objeto de pesquisas ativas, mas os dados acumulados permitem afirmar que a doença tem natureza polietiológica, ou seja, seu desenvolvimento é causado pela interação de diversos fatores – genéticos, epigenéticos, imunológicos, hormonais e ambientais.

I. Predisposição genética

A base genética do LES é sustentada por um alto grau de agregação familiar, um risco aumentado da doença em gêmeos monozigóticos e a detecção de marcadores genéticos específicos. Entre os fatores genéticos mais significativos, destacam-se os seguintes:

1. Genes do complexo principal de histocompatibilidade (HLA)
   De particular importância são os alelos HLA classe II, em particular HLA-DR2 e HLA-DR3, que estão associados à apresentação prejudicada de autoantígenos e à tolerância reduzida a eles.

2. Genes do sistema complemento
   Mutações ou deficiências de C1q, C2 e C4 prejudicam a eliminação eficiente de células apoptóticas, o que promove o acúmulo de material intracelular e o desenvolvimento de uma resposta autoimune.

3. Genes de moléculas de sinalização e fatores de transcrição
   Polimorfismos em IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, bem como mutações em receptores TLR (especialmente TLR7 e TLR9) aumentam a ativação da imunidade inata, a produção de interferons e contribuem para o desenvolvimento de autoagressão.

A predisposição hereditária não é uma causa obrigatória do LES, mas cria uma base biológica sobre a qual mecanismos patológicos são realizados sob a influência de outros fatores.

II. Mecanismos epigenéticos

Nos últimos anos, distúrbios epigenéticos têm sido considerados fatores-chave na ativação de reações autoimunes no LES, especialmente na ausência de mutações hereditárias. Os principais mecanismos epigenéticos incluem:

1. Hipometilação de DNA:
   Linfócitos T CD4⁺ de pacientes com LES demonstraram apresentar metilação reduzida de genes que controlam a expressão de receptores de superfície e citocinas, como CD11a, CD70 e CD40L. Isso leva à ativação e proliferação anormais de células autoagressivas.

2. Interrupções na modificação de histonas:
   a acetilação e a metilação de histonas regulam o acesso ao material genético. Alterações nesses processos alteram a expressão de genes imunológicos essenciais, incluindo aqueles que regulam a produção de interferons e outras moléculas pró-inflamatórias.

3. MicroRNA (miRNA):
   Desequilíbrios entre diferentes miRNAs podem afetar a estabilidade e a tradução de mRNAs envolvidos na regulação da resposta imune. Particularmente importantes são miR-146a, miR-155 e miR-21, envolvidos na regulação da sinalização de TLR e na ativação de linfócitos B.

As modificações epigenéticas são amplamente induzidas por fatores externos, tornando-as um elo fundamental na implementação de gatilhos ambientais em solos geneticamente predispostos.

III. Violação da tolerância imunológica

O elemento central no desenvolvimento do LES é a perda da tolerância imunológica aos próprios antígenos celulares. Essa perda se manifesta nas seguintes direções:

1. Ativação de linfócitos T autoagressivos

Em condições de função reduzida das células T reguladoras (Treg), as células CD4⁺ autoativas reconhecem autoantígenos e induzem uma resposta das células B.

2. Hiperativação de linfócitos B e formação de autoanticorpos

Os linfócitos B, tendo recebido um sinal das células T e células dendríticas, diferenciam-se em células plasmáticas e começam a produzir autoanticorpos para DNA, histonas, ribonucleoproteínas e outros componentes do núcleo.

3. Ativação da imunidade inata através de interferons

As células dendríticas plasmocitoides (pDCs), ativadas por complexos imunes contendo DNA e RNA, produzem interferons tipo I, que aumentam a cascata inflamatória e apoiam a ativação de células T e B autoimunes.

IV. Influências hormonais e de gênero

A alta prevalência de LES entre mulheres (proporção de até 9:1) indica um papel importante dos fatores hormonais na patogênese. Principais observações:

• Os estrogênios melhoram a resposta imunológica aumentando a produção de anticorpos e ativando os T-helpers.
• Flutuações hormonais durante a puberdade, o ciclo menstrual, a gravidez ou a terapia hormonal podem desencadear a manifestação ou exacerbação da doença.
• Nos homens, a doença é mais grave, o que é explicado por uma hiper-reação compensatória na ausência de regulação protetora dos estrogênios.

V. Fatores ambientais

Apesar da predisposição genética, a doença é frequentemente desencadeada por fatores externos. Entre eles:

• Radiação ultravioleta - induz dano aos queratinócitos, apoptose e liberação de antígenos nucleares.
• Infecções virais — vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus do herpes tipo 6 — ativam a imunidade inata e podem promover mimetismo molecular.
• Medicamentos como hidralazina, procainamida, isoniazida, clorpromazina, etc. podem causar lúpus induzido por drogas.
• Poluição do ar - a inalação crônica de partículas finas (PM2,5, NO₂) está associada a um risco aumentado de LES devido ao aumento do estresse oxidativo e mutações epigenéticas.
• O estresse psicoemocional pode modular a regulação neuroendócrina do sistema imunológico e atuar como um catalisador para a manifestação clínica.

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Conclusão

Assim, o lúpus eritematoso sistêmico é o resultado da interação de múltiplos fatores causais. A predisposição genética constitui a base para a regulação imunológica prejudicada, mas a implementação clínica da doença, na maioria dos casos, requer exposição a gatilhos externos que causam modificações epigenéticas, ativação da imunidade inata e produção de autoanticorpos. A compreensão dessas causas abre perspectivas para o diagnóstico precoce, prognóstico e abordagem personalizada para o tratamento do LES.