Causas e patogénese da galactosemia

Galactosemia tipo I

Uma doença autossômica recessiva associada a mutações no gene da galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT). O gene GALT está mapeado em 9p13. Até o momento, mais de 180 mutações diferentes foram descritas, a maioria mutações sem sentido. As mais comuns são as mutações Q188R e K285N, que juntas representam mais de 70% de todos os alelos mutantes em populações europeias e causam o desenvolvimento da forma clássica de galactosemia. Um grande número de substituições de nucleotídeos intra-íntron e intra-exônicos também foi descrito no gene GALT, cuja presença, isoladamente ou em várias combinações com alelos mutantes, pode afetar a atividade residual da enzima. Uma das substituições intragênicas mais estudadas é a mutação N314D, a chamada variante Duarte. A presença de N314D isoladamente, mesmo em estado homozigoto, geralmente não leva ao desenvolvimento da doença, mas altera o nível de atividade enzimática. As combinações N314D/alelo normal e N314D/Q188R causam 75 e 25% da atividade enzimática normal, respectivamente. A frequência do alelo N314D entre indivíduos saudáveis em diversas populações é, segundo dados da literatura, de 6 a 8%.

Galactosemia tipo II

A doença é herdada de forma autossômica recessiva. Mutações no gene GK1, mapeado em 17q24, foram descritas na maioria dos pacientes, incluindo a mutação P28T encontrada em ciganos.

Galactosemia tipo III

A doença é herdada de forma autossômica recessiva. O gene UDP-galactose-4-epimerase (GALE) está mapeado no cromossomo 1p36. Diversas mutações foram descritas, incluindo a mutação V94M, que está associada a uma forma grave da doença.

Patogênese da galactosemia

Galactosemia tipo I

A galactose-1-fosfato uridiltransferase, juntamente com outras enzimas envolvidas no metabolismo da galactose – galactoquinase e galactoepimerase – converte a galactose, que faz parte do açúcar do leite, em glicose. A consequência da deficiência de galactose-1-fosfato uridiltransferase é o acúmulo de galactose e galactose-1-fosfato. Essas substâncias têm um efeito tóxico no metabolismo de muitos tecidos – cérebro, fígado, rins e intestinos. Uma das manifestações da síndrome de toxicidade é a inibição da atividade bactericida dos leucócitos, o que contribui para o desenvolvimento da sepse. A acidose hiperclorêmica pode ser causada tanto por intoxicação acompanhada de disfunção renal-tubular quanto por distúrbios gastrointestinais crônicos.

Galactitol e galactonato acumulam-se nos tecidos juntamente com a galactose-1-fosfato. O desenvolvimento de cataratas na deficiência de galactose-1-fosfato uridil transferase deve-se ao acúmulo de galactitol. A eficácia insuficiente de uma dieta sem galactose na galactosemia tipo I é explicada pelo mecanismo de autointoxicação dos pacientes, incluindo a biossíntese constante de galactose (a partir da glicose) devido à formação de galactose-1-fosfato a partir da uridina difosfogalactose. Uma diminuição na concentração de uridina difosfogalactose interrompe a síntese de galactosídeos; isso pode ser a causa de distúrbios neurológicos.

Galactosemia tipo II

Quando a enzima está deficiente, a etapa de fosforilação da galactose é interrompida. A catarata ocorre como resultado do acúmulo de galactotitol no cristalino, que rompe a estrutura de suas fibras e leva à desnaturação das proteínas.

Galactosemia tipo III

A UDP-galactose-4-epimerase, juntamente com outras enzimas – galactoquinase e galactose-1-fosfato uridiltransferase – converte a galactose, que faz parte do açúcar do leite, em glicose. Essa enzima é bifuncional e também participa da interconversão de UDP-N-acetilgalactosamina e UDP-N-acetilglicosamina – componentes importantes de polissacarídeos e galactolipídios. A deficiência enzimática leva ao acúmulo de UDP-galactose e galactose-1-fosfato. A patogênese da deficiência sistêmica de UDP-galactose-4-epimerase é semelhante à da galactosemia tipo I, mas o fenômeno de toxicidade é menos pronunciado.

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