Causas e patogénese da síndrome da galactorreia-amenorreia persistente

A gênese da hiperprolactinemia patológica é heterogênea. Supõe-se que a síndrome de galactorreia-amenorreia persistente, causada por dano primário ao sistema hipotálamo-hipofisário, seja baseada em uma violação do controle inibitório dopaminérgico tônico da secreção de prolactina.

O conceito de gênese hipotalâmica primária sugere que uma diminuição ou ausência do efeito inibitório do hipotálamo sobre a secreção de prolactina leva primeiro à hiperplasia dos prolactotróficos e depois à formação de prolactinomas hipofisários. Admite-se a possibilidade de persistência da hiperplasia ou microprolactinoma que não se transforme em um estágio subsequente da doença (ou seja, em macroprolactinoma - um tumor que se estende além da sela túrcica). Atualmente, a hipótese dominante é uma lesão orgânica hipofisária primária (adenoma), não detectada em estágios iniciais por métodos convencionais. Esse adenoma é monoclonal e resulta de uma mutação espontânea ou induzida; hormônios liberadores, numerosos fatores de crescimento (fator de crescimento transformador alfa, fator de crescimento de fibroblastos, etc.) e o desequilíbrio entre as influências regulatórias podem atuar como promotores do crescimento tumoral. Nesse caso, o excesso de prolactina leva à produção de dopamina em excesso pelos neurônios do sistema tuberoinfundibular.

Como a síndrome de galactorreia-amenorreia persistente frequentemente se desenvolve no contexto de hipertensão intracraniana crônica e muitos pacientes apresentam sinais de endocraniose, o papel da neuroinfecção ou trauma craniano, inclusive no período perinatal, como causa da inferioridade das estruturas hipotalâmicas não pode ser excluído.

O papel dos fatores emocionais na formação da síndrome de galactorreia-amenorreia persistente está sendo estudado. É possível que emoções negativas, especialmente durante a puberdade, possam causar hiperprolactinemia por estresse e anovulação.

Embora tenham sido descritos casos isolados de desenvolvimento de galactorreia em irmãs, não há evidências convincentes que sustentem a existência de uma predisposição hereditária.

Além da síndrome de galactorreia-amenorreia persistente como doença independente, a hiperprolactinemia pode se desenvolver secundariamente em várias doenças endócrinas e não endócrinas, e o hipogonadismo, neste caso, é de natureza mista e é causado não apenas pela hiperprolactinemia, mas também por uma doença concomitante. Lesões orgânicas do hipotálamo (xantomatose, sarcoidose, histiocitose X, tumores hormonalmente inativos, etc.) podem ser a causa da síntese ou liberação prejudicada de dopamina pelos neurônios tuberoinfundibulares. Qualquer processo que interrompa o transporte de dopamina ao longo dos axônios para os vasos portais ou interrompa seu transporte ao longo dos capilares leva à hiperprolactinemia. A compressão da haste hipofisária por um tumor, um processo inflamatório nessa área, sua transecção, etc. são fatores etiológicos no desenvolvimento da hiperprolactinemia.

Alguns pacientes apresentam síndrome da sela vazia ou um cisto em sua área. É possível a coexistência da síndrome da sela vazia e do microadenoma hipofisário.

Formas sintomáticas secundárias de hiperprolactinemia são observadas em condições acompanhadas por produção excessiva de esteroides sexuais (síndrome de Stein-Leventhal, disfunção congênita do córtex adrenal), hipotireoidismo primário, uso de vários medicamentos, influências reflexas (presença de um contraceptivo intrauterino, queimaduras e lesões no peito), insuficiência renal e hepática crônica. Até recentemente, presumia-se que a prolactina é sintetizada exclusivamente na glândula pituitária. No entanto, métodos de pesquisa imuno-histoquímica revelaram a presença de prolactina nos tecidos de tumores malignos, mucosa intestinal, endométrio, decídua, células da granulosa, túbulos renais proximais, próstata e glândulas suprarrenais. Presumivelmente, a prolactina extrapituitária pode atuar como uma citocina, e suas ações parácrinas e autócrinas não são menos importantes para garantir as funções vitais do organismo do que os efeitos endócrinos bem estudados.

Foi estabelecido que as células deciduais do endométrio produzem prolactina, que é idêntica à da hipófise em suas propriedades químicas, imunológicas e biológicas. Essa síntese local de prolactina é determinada desde o início do processo de decidualização, aumenta após a implantação do óvulo fertilizado, atinge o pico por volta de 20 a 25 semanas de gestação e diminui imediatamente antes do parto. O principal fator estimulante da secreção decidual é a progesterona; os reguladores clássicos da prolactina hipofisária – dopamina, VIP, tiroliberina – não têm efeito real neste caso.

Quase todas as formas moleculares de prolactina são encontradas no líquido amniótico, e sua fonte de síntese é o tecido decidual. Hipoteticamente, a prolactina decidual previne a rejeição do blastocisto durante a implantação, suprime a contratilidade uterina durante a gravidez, promove o desenvolvimento do sistema imunológico e a formação de surfactante no feto e participa da osmorregulação.

A importância da produção de prolactina pelas células miometriais permanece obscura. De particular interesse é o fato de que a progesterona tem um efeito inibitório sobre a atividade secretora de prolactina das células da camada muscular.

A prolactina é encontrada no leite materno de humanos e de vários mamíferos. O acúmulo do hormônio na secreção das glândulas mamárias se deve tanto ao seu transporte pelos capilares que circundam as células alveolares quanto à síntese local. Até o momento, não foi encontrada nenhuma correlação convincente entre o nível de prolactina circulante e a incidência de câncer de mama, mas a presença de produção local do hormônio não nos permite excluir completamente seu papel no desenvolvimento ou, inversamente, na inibição do desenvolvimento desses tumores.

A presença de prolactina é determinada no líquido cefalorraquidiano mesmo após a hipofisectomia, o que indica a possibilidade de produção de prolactina pelos neurônios cerebrais. Supõe-se que, no cérebro, o hormônio possa desempenhar diversas funções, incluindo garantir a constância da composição do líquido cefalorraquidiano, efeito mitogênico nos astrócitos, controle da produção de vários fatores liberadores e inibitórios, regulação das alterações nos ciclos de sono e vigília e modificação do comportamento alimentar.

A prolactina é produzida pela pele e pelas glândulas exócrinas associadas; os fibroblastos do tecido conjuntivo são uma fonte potencial de síntese local. Nesse caso, os pesquisadores acreditam que a prolactina pode regular a concentração de sal no suor e nas lágrimas, estimular a proliferação de células epiteliais e aumentar o crescimento capilar.

Foi estabelecido que timócitos e linfócitos humanos sintetizam e secretam prolactina. Quase todas as células imunocompetentes expressam receptores de prolactina. A hiperprolactinemia frequentemente acompanha doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, tireoidite autoimune, bócio tóxico difuso e esclerose múltipla. Os níveis hormonais também excedem o normal na maioria dos pacientes com mieloleucemia aguda. Esses dados sugerem que a prolactina desempenha o papel de um imunomodulador.

A hiperprolactinemia, provavelmente de origem extra-hipofisária, está frequentemente presente em diversas doenças oncológicas, incluindo câncer de reto, língua, colo do útero e pulmões.

A hiperprolactinemia crônica interrompe a liberação cíclica de gonadotrofinas, reduz a frequência e a amplitude dos "picos" de secreção de LH e inibe a ação das gonadotrofinas nas glândulas sexuais, o que leva à formação da síndrome do hipogonadismo. A galactorreia é um sintoma frequente, mas não obrigatório.

Anatomia patológica. Apesar de numerosos dados indicarem a ampla ocorrência de microadenomas em alterações radiologicamente intactas ou mínimas, de interpretação ambígua, na sela túrcica, vários pesquisadores admitem a possibilidade da existência das chamadas formas funcionais idiopáticas de hiperprolactinemia causadas por hiperplasia prolactotrófica devido à estimulação hipotalâmica. Hiperplasia prolactotrófica sem a formação de microadenomas foi frequentemente observada na adeno-hipófise removida de pacientes com síndrome de galactorreia-amenorreia persistente. Existem casos conhecidos de infiltração linfocitária pós-parto da adeno-hipófise, levando ao desenvolvimento da síndrome de galactorreia-amenorreia persistente. Provavelmente, várias variantes do desenvolvimento desta síndrome são possíveis em termos do mecanismo.

De acordo com a microscopia óptica, a maioria dos prolactinomas consiste em células ovais ou poligonais uniformes com um grande núcleo oval e um nucléolo convexo. Com métodos de coloração convencionais, incluindo hematoxilina e eosina, os prolactinomas frequentemente parecem cromofóbicos. O exame imuno-histoquímico revela uma reação positiva para a presença de prolactina. Em alguns casos, as células tumorais são positivas para antissoros STH, ACTH e LH (com níveis normais desses hormônios no soro sanguíneo). Com base em estudos de microscopia eletrônica, dois subtipos de prolactinomas são distinguidos: os mais característicos são raramente granulares com um diâmetro de grânulo de 100 a 300 nm e densamente granulares, contendo grânulos de até 600 nm de tamanho. O retículo endoplasmático e o complexo de Golgi são bem desenvolvidos. A presença de inclusões de cálcio - microcalciferitos - frequentemente ajuda a esclarecer o diagnóstico, uma vez que esses componentes são extremamente raros em outros tipos de adenomas.

Adenomas cromófobos verdadeiros (tumores hipofisários hormonalmente inativos) podem ser acompanhados por síndrome de galactorreia-amenorreia persistente devido à hipersecreção de prolactina pelos prolactotróficos que circundam o adenoma. Às vezes, a hiperprolactinemia é observada em doenças hipotalâmicas e hipofisárias, em particular na acromegalia e na doença de Itsenko-Cushing. Nesses casos, são detectados adenomas compostos por dois tipos de células ou adenomas pluripotentes capazes de secretar vários hormônios. Menos frequentemente, é detectada a coexistência de dois ou mais adenomas de diferentes tipos celulares, ou a fonte do excesso de secreção de prolactina é o tecido que circunda a adeno-hipófise.

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