Causas e patogénese da lesão renal na granulomatose de Wegener

A causa exata da granulomatose de Wegener não foi estabelecida. Supõe-se que exista uma conexão entre o desenvolvimento da granulomatose de Wegener e a infecção, indiretamente confirmada pelo fato de que a doença se manifesta com frequência no período inverno-primavera, principalmente após infecções respiratórias, o que está associado à entrada de um antígeno (possivelmente de origem viral ou bacteriana) através do trato respiratório. Uma maior frequência de exacerbações da doença também é conhecida em portadores de Staphylococcus aureus.

Nos últimos anos, um papel fundamental na patogênese da granulomatose de Wegener tem sido atribuído aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Em 1985, F. J. Van der Woude et al. demonstraram pela primeira vez que os ANCA são detectados com alta frequência em pacientes com granulomatose de Wegener e sugeriram sua importância diagnóstica nessa forma de vasculite sistêmica. Posteriormente, os ANCA foram detectados em outras formas de vasculite de pequenos vasos (poliangeíte microscópica e síndrome de Churg-Strauss), razão pela qual esse grupo de doenças passou a ser chamado de vasculite associada a ANCA. Além das doenças listadas, esse grupo também inclui a glomerulonefrite extracapilar com crescentes, que ocorre sem manifestações extrarrenais, sendo hoje considerada uma vasculite local dos vasos renais. Sua característica distintiva é a ausência ou escassez de depósitos imunes na parede vascular, o que levou ao surgimento do termo "vasculite de baixa imunidade".

ANCA é uma população heterogênea de anticorpos que reagem com o conteúdo dos grânulos primários de neutrófilos e lisossomos de monócitos: proteinase-3, mieloperoxidase e, menos frequentemente, outras enzimas (lactoferrina, catepsina, elastase). Existem dois tipos de ANCA, diferenciados com base no tipo de luminescência durante a imunofluorescência indireta de neutrófilos fixados em etanol: citoplasmático (c-ANCA) e perinuclear (p-ANCA).

Os ANCA citoplasmáticos são direcionados predominantemente contra a proteinase-3 e estão mais frequentemente presentes em pacientes com granulomatose de Wegener, embora não sejam considerados específicos para esta doença. Os ANCA perinucleares são direcionados contra a mieloperoxidase em 90% dos casos e são detectados principalmente na poliangiite microscópica, embora também possam ser detectados na granulomatose de Wegener.

Frequência de detecção de diferentes tipos de ANCA em danos renais em pacientes com granulomatose de Wegener e poliangeíte microscópica.

Resultado da pesquisa	Granulomatose de Wegener, %	Poliangeíte microscópica, %
C-ANCA (ANCA para proteinase-3) positivo	65-70	35-45
P-ANCA positivo (ANCA para mieloperoxidase)	15-25	45-55
ANCA negativo	10-20	10-20

Até o momento, dados acumulados indicam que o ANCA não apenas serve como um marcador sorológico da granulomatose de Wegener e da poliangeíte microscópica, mas também desempenha um importante papel patogênico.

• Foi estabelecido que o ANCA ativa neutrófilos, induzindo sua adesão ao endotélio vascular, desgranulação com liberação de enzimas proteolíticas e geração de metabólitos de oxigênio altamente ativos, o que leva a danos na parede do vaso.
• Foi demonstrada a capacidade do ANCA de acelerar a apoptose de neutrófilos, o que, em combinação com a eliminação defeituosa dessas células pelos fagócitos, pode levar à progressão de alterações necróticas na parede vascular.
• Sugere-se que o ANCA possa interagir com seus alvos (proteinase-3 e mieloperoxidase) na superfície endotelial, o que também contribui para seu dano. Essa interação é possível como resultado da translocação de antígenos ANCA após a liberação de neutrófilos ativados por citocinas para a membrana da célula endotelial, ou da síntese de proteinase-3 pelas células endoteliais após estimulação com citocinas pró-inflamatórias. Os dois últimos mecanismos praticamente levam à formação de complexos imunes constituídos por ANCA e seus antígenos in situ na parede vascular, o que, à primeira vista, contradiz a ideia da natureza "baixamente imune" do processo. É provável que o nível desses complexos imunes seja tão baixo que não possam ser detectados por métodos imuno-histoquímicos padrão, mas seja suficiente para danificar a parede vascular. Evidências já foram obtidas confirmando essa suposição.

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Patomorfologia da granulomatose de Wegener

A granulomatose de Wegener é caracterizada por panvasculite necrosante disseminada do leito microcirculatório e das artérias musculares. Na fase aguda do processo, detecta-se necrose fibrinoide segmentar da parede vascular e sua infiltração por neutrófilos. O fenômeno da cariorrexe é frequentemente observado. À medida que a inflamação aguda diminui, os neutrófilos são substituídos por células mononucleares e a necrose é substituída por fibrose. Uma característica da granulomatose de Wegener é a formação de granulomas necrosantes, principalmente em órgãos que se comunicam com o ambiente externo - no trato respiratório superior e nos pulmões. A composição celular dos granulomas é polimórfica: neutrófilos, linfócitos, histiócitos epitelioides e células gigantes semelhantes às células de Pirogov-Langhans predominam nos granulomas frescos e fibroblastos nos maturados. Granulomas frescos nos pulmões tendem a se fundir e, em seguida, se desintegrar.

A lesão renal é o terceiro principal sintoma da granulomatose de Wegener, observada em 80-90% dos pacientes. Ao mesmo tempo, no início da doença, os sintomas de patologia renal estão presentes em menos de 20% dos pacientes. A natureza do processo renal na vasculite associada ao ANCA é determinada por suas características patomorfológicas: a inflamação necrosante de pequenos vasos renais manifesta-se pelo desenvolvimento de glomerulonefrite necrosante.

Na fase aguda da doença, os rins apresentam tamanho normal ou ligeiramente aumentados, sua superfície frequentemente apresenta pequenas hemorragias; o parênquima é pálido e edematoso. Na autópsia, necrose papilar é observada em aproximadamente 20% dos casos, sem diagnóstico clínico.

• A fase aguda da granulomatose de Wegener é caracterizada por um quadro de glomerulonefrite necrosante segmentar e focal com crescentes. Nos casos mais graves, quase todos os glomérulos são afetados, nos quais, via de regra, é detectada necrose segmentar, cobrindo alças capilares individuais, embora também seja possível a necrose total dos capilares glomerulares. O número de glomérulos com crescentes varia, dependendo da gravidade do processo, de 10 a 100%. Pela natureza de sua localização no glomérulo, os crescentes podem ser segmentares, ocupando menos de 50% da circunferência da cápsula, ou circulares. Em 15 a 50% dos pacientes com granulomatose de Wegener com lesão renal, segundo vários autores, crescentes granulomatosos contendo numerosas células epitelioides e gigantes são encontrados em amostras de biópsia. Em alguns pacientes, os crescentes granulomatosos estão combinados com células normais. Na fase crônica do processo patológico, observam-se glomeruloesclerose segmentar ou difusa e crescentes fibrosos. Devido à rápida evolução das alterações morfológicas, os fenômenos de glomeruloesclerose podem coexistir com glomerulite ativa.
• Alterações tubulointersticiais na granulomatose de Wegener em um pequeno número de pacientes podem ser representadas por granulomas intersticiais típicos. Estudos de autópsia revelam vasculite dos vasos retos ascendentes com desenvolvimento de necrose papilar em aproximadamente 20% dos casos, o que é quase impossível de detectar por nefrobiópsia por punção percutânea e que aparentemente se desenvolve com mais frequência do que o diagnosticado. O estágio crônico do processo é caracterizado por atrofia tubular e fibrose intersticial. Estudos imuno-histoquímicos não revelam depósitos de imunoglobulina nos vasos e glomérulos renais, o que é uma característica da vasculite pauciimune e da glomerulonefrite associadas à presença de ANCA (tipo III, de acordo com a classificação de R. Glassock, 1997).