Serticano

Certican tem efeito imunossupressor. Seu ingrediente ativo é o everolimo, um inibidor da atividade do sinal proliferativo.

O everolimo possui atividade imunossupressora, retardando o processo de proliferação de células T, que tem natureza ativada por antígeno, e, juntamente com isso, a expansão clonal, que se desenvolve sob a influência de células T IL específicas (por exemplo, como IL-2 com IL-15). A substância retarda o movimento do sinal dentro das células, o que normalmente causa a proliferação celular, que se desenvolve durante a síntese de fatores de crescimento dessas células T com terminações adequadas. Quando esse sinal é bloqueado pelo everolimo, a divisão celular cessa na fase G1 do ciclo celular.

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Indicações Serticana

É usado para prevenir possível rejeição de um coração ou rim transplantado em indivíduos com risco imunológico moderado ou baixo que estejam passando por tratamento imunossupressor básico usando microemulsão de ciclosporina e GCS.

Forma de liberação

O componente é liberado em comprimidos de 0,25, 0,5 e 0,75 ou 1 mg - 10 unidades em uma placa de células. Em uma caixa - 5, 6 e 10 ou 25 placas.

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Farmacodinâmica

No nível molecular, o everolimo forma uma ligação com uma proteína citoplasmática (FKBP-12). O everolimo retarda a fosforilação da cinase-p70 S6 estimulada pelo fator de crescimento. Como esse processo está sob o controle do elemento FRAP (chamado m-TOR), essa informação sugere que a ligação everolimo-FKBP-12 é sintetizada com o elemento FRAP.

O componente FRAP é uma proteína reguladora essencial que controla o crescimento, a proliferação e o metabolismo celular; a interrupção da FRAP pode explicar a parada do ciclo celular induzida pelo everolimo. Isso sugere que o everolimo tem um modo de ação diferente do da ciclosporina. Em modelos pré-clínicos de aloenxerto, o everolimo demonstrou ser mais eficaz em combinação com a ciclosporina do que qualquer um deles isoladamente.

O everolimo não se limita à atividade das células T. Ele inibe a proliferação celular estimulada pelo fator de crescimento, tanto hematopoiéticas quanto não hematopoiéticas (por exemplo, células musculares lisas). A proliferação de células musculares lisas intravasculares estimulada pelo fator de crescimento, desencadeada por dano às células endoteliais e levando à formação de neoíntima, é um elemento-chave na patogênese da rejeição crônica.

Testes experimentais revelaram uma desaceleração na formação da neoíntima em ratos submetidos a alotransplante aórtico.

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Farmacocinética

Absorção.

Quando administrado por via oral, o nível de Cmáx é observado após 1 a 2 horas. Em pessoas após transplante, os valores sanguíneos de everolimo são proporcionais à dose na faixa de 0,25 a 15 mg. Levando em consideração o nível de AUC, a biodisponibilidade relativa dos comprimidos dispersíveis em comparação com os convencionais é de 90%.

Os valores de Cmáx e AUC da substância diminuíram 60% e 16%, respectivamente, quando o medicamento foi administrado com alimentos muito gordurosos. Para minimizar a variabilidade desses parâmetros, recomenda-se o uso de Certican com ou sem alimentos.

Processos de distribuição.

A proporção entre os valores sanguíneos e plasmáticos de everolimus está na faixa de 17-73% e é determinada por valores na faixa de 5-5000 ng/mL.

Em voluntários e indivíduos com insuficiência hepática moderada, a síntese de proteínas plasmáticas é de aproximadamente 74%. O VSS final em receptores de transplante renal submetidos a procedimentos de manutenção é de 342 ± 107 l.

Processos de troca.

O everolimo é um substrato do componente CYP3A4, juntamente com a glicoproteína P. As principais vias metabólicas são a mono-hidroxilação e a O-desalquilação. As principais unidades metabólicas (existem duas) são formadas durante a hidrólise da lactona cíclica. Elas não apresentam efeito imunossupressor perceptível. O everolimo é encontrado principalmente no sistema circulatório.

Excreção.

Quando uma dose única de everolimo radiomarcado foi administrada a receptores de transplante que recebiam ciclosporina, a maior parte da radioatividade (80%) foi recuperada nas fezes, com apenas 5% excretada na urina. Nenhum elemento inalterado foi detectado na urina ou nas fezes.

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Dosagem e administração

O medicamento é usado por via oral, constantemente com alimentos ou constantemente sem eles.

Inicialmente, pessoas com rim ou coração transplantados devem usar 0,75 mg do medicamento duas vezes ao dia. O uso deve ser iniciado o mais breve possível após o transplante. A dose diária do medicamento é sempre dividida em duas doses. O medicamento deve ser administrado simultaneamente à microemulsão de ciclosporina.

Pode ser necessário alterar o regime posológico do medicamento, levando em consideração os parâmetros plasmáticos obtidos, a resposta individual à terapia, a tolerância, bem como alterações no tratamento medicamentoso concomitante e no quadro clínico. A alteração do regime posológico é permitida em intervalos de 4 a 5 dias.

Pessoas representando a raça negroide.

A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia é maior neste grupo de pacientes (em comparação com outros). Com base nas informações limitadas atualmente disponíveis, pacientes negroides podem necessitar de uma dose maior de Certican para atingir um efeito semelhante ao observado em outros pacientes que tomam o medicamento em doses padrão para adultos. As informações atuais sobre a segurança e eficácia do medicamento não permitem recomendações específicas para o uso de everolimo em pacientes negroides.

Use para problemas com a função hepática.

Em pacientes com deficiência, os níveis basais de everolimo no sangue total devem ser monitorados de perto.

Em casos moderados ou leves de insuficiência, a dose do fármaco deve ser reduzida em aproximadamente metade em relação à dose média, em situações em que se utilize uma combinação de dois dos seguintes parâmetros: bilirrubina > 34 μmol/L (ou > 2 mg/dL); albumina < 35 g/L (ou < 3,5 g/dL); valor de INR > 1,3 (prolongamento do TP > 4 segundos). A titulação subsequente da dose é realizada levando-se em consideração as informações do monitoramento do fármaco.

Não há estudos de everolimus em pessoas com doença grave.

Monitoramento médico.

Os níveis de everolimo no sangue total devem ser monitorados continuamente. As análises de exposição à eficácia e exposição à segurança mostraram que indivíduos com valores de CO₂ > 3 ng/mL têm menor probabilidade de apresentar rejeição cardíaca ou renal aguda diagnosticada por biópsia do que indivíduos com valores de CO₂ < 3 ng/mL. Recomenda-se que o nível de everolimo no fármaco não seja superior a 8 ng/mL. Níveis superiores a 12 ng/mL não foram estudados. Os níveis de everolimo foram medidos por cromatografia.

É importante monitorar os níveis sanguíneos de everolimo em pacientes com insuficiência hepática quando coadministrado com indutores ou inibidores fortes do CYP3A4, ao mudar para outra formulação terapêutica ou ao reduzir significativamente a dosagem de ciclosporina.

Os níveis sanguíneos de everolimo são ligeiramente mais baixos durante a administração de comprimidos dispersíveis do que após a administração de comprimidos convencionais. Recomenda-se que os ajustes posológicos sejam feitos com base nos valores de C0 de everolimo registrados mais de 4 a 5 dias após o ajuste anterior. Como a ciclosporina interage com o everolimo, os níveis deste último podem diminuir em caso de redução significativa dos níveis de ciclosporina (C0 < 50 ng/mL).

Regimes de dosagem para ciclosporina quando combinada com Certican em pessoas após transplante renal.

É proibido o uso prolongado do medicamento em dose completa juntamente com ciclosporina. A redução da dose de ciclosporina em pacientes após transplante renal que utilizaram Certican resultou em melhora da função renal. É necessário reduzir a dose de ciclosporina imediatamente após o transplante. Neste caso, os valores residuais recomendados de ciclosporina no plasma sanguíneo após 12 horas do momento da administração do medicamento (observação de C0) são iguais a:

• para o período de até 1 mês – 100-200 ng/ml;
• até 2-3 meses – 75-150 ng/ml;
• até 4-5 meses – 50-100 ng/ml;
• até 0,5-1 ano – 25-50 ng/ml.

Antes de realizar uma redução da dose de ciclosporina, é necessário confirmar que os níveis sanguíneos de Certican (C0) em estado estacionário são ≥3 ng/mL.

Regimes de dosagem apropriados de ciclosporina quando administrada com Certican em humanos após transplante cardíaco.

Em pacientes submetidos a transplante cardíaco, durante a fase de manutenção, a dose de ciclosporina deve ser reduzida após 1 mês da data do transplante para melhorar a função renal. Se a disfunção renal progredir ou se os valores calculados de Cl creatinina forem < 60 ml por minuto, o regime de tratamento deve ser alterado.

Os dados obtidos em ensaios clínicos sugerem que, quando o everolimus é usado neste grupo de pacientes, os níveis plasmáticos alvo de ciclosporina com base nas observações de C0 devem ser:

• 200-300 ng/ml no 1º mês após o transplante;
• 150-250 ng/ml – após 2 meses;
• 100-200 ng/ml – após 3-4 meses;
• 75-150 ng/ml – após 5-6 meses;
• 50-100 ng/ml – após 7-12 meses.

Antes de reduzir a dose de ciclosporina, é necessário garantir que o nível sanguíneo de everolimo (C0) em estado estacionário seja de 3 ng/mL ou superior.

Em casos de transplante cardíaco, há informações limitadas sobre a dosagem do medicamento em valores de CO2 da ciclosporina de 50-100 ng/mg após 1 ano do transplante.

Esquemas para utilização da forma de comprimido do medicamento.

Os comprimidos são tomados inteiros, sem esmagar, e o medicamento é regado com água pura (1 copo).

Administração via seringa oral de 10 ml.

No caso de administração de comprimidos dispersíveis, é permitido o uso de seringa oral – o medicamento é colocado dentro dela. Para preparar a dispersão com um volume de líquido de 10 ml dentro da seringa (esta é a sua capacidade total), pode-se utilizar no máximo 1,25 mg do medicamento.

Após a inserção do comprimido, adicione 5 ml de água à seringa e aguarde 1,5 minuto, agitando levemente a seringa. Após a formação da dispersão, a substância é injetada diretamente na boca. Em seguida, enxágue a seringa, adicione 5 ml de água pura e injete-a na boca. Em seguida, beba mais 10 a 100 ml de água pura.

Use através de um copo de plástico.

Um copo plástico também pode ser usado para tomar a forma de comprimido dispersível. Com este método, os comprimidos são colocados em um copo no qual foram despejados 25 ml de água pura. Com este volume de líquido, a quantidade da substância medicinal a partir da qual a dispersão é feita não pode exceder 1,5 mg. O copo com água e comprimidos é deixado por aproximadamente 120 segundos para formar uma dispersão; antes de tomar, o líquido no copo deve ser agitado para dissolver a substância. Depois disso, o copo é enxaguado, mais 25 ml de água pura são despejados nele e então o medicamento é bebido.

Use com uma sonda nasogástrica.

Comprimidos dispersíveis também podem ser administrados por sonda nasogástrica. O medicamento é colocado dentro de um pequeno copo médico, no qual são despejados 10 ml de água pura. Em seguida, aguarda-se 1,5 minuto, agitando levemente o copo. Em seguida, a dispersão é aspirada para uma seringa e administrada em baixa velocidade (por 40 segundos) por sonda nasogástrica. A seringa com o copo é enxaguada 3 vezes, aspirando 5 ml de água pura em cada vez, e então inserida na sonda. Em seguida, a sonda é lavada com 10 ml de líquido. Após o uso do medicamento, a sonda nasogástrica deve ser clampeada por pelo menos meia hora.

Ao administrar microemulsão de ciclosporina por sonda nasogástrica, este procedimento deve ser realizado antes do uso de Certican. Esses medicamentos não devem ser misturados.

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Uso Serticana durante a gravidez

Não há informações sobre o uso de Certican em mulheres grávidas.

Durante os testes experimentais, foram observados efeitos tóxicos na reprodução (toxicidade fetal e embrionária). Não há informações sobre se há risco para o corpo humano. É proibido o uso do medicamento durante o período especificado, exceto em situações em que o provável benefício do tratamento seja maior do que o risco de consequências negativas para o feto.

Pacientes em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos confiáveis durante a fase ativa do tratamento com Certican e por 2 meses após sua conclusão.

Não se sabe se o everolimo é excretado no leite humano.

Em testes experimentais, constatou-se que o everolimo ou seus componentes metabólicos passam rapidamente para o leite de ratas. Por esse motivo, a amamentação é proibida durante o tratamento.

Contra-indicações

Contraindicado para uso em casos de intolerância grave ao sirolimus com everolimus ou outros componentes do medicamento.

É necessário cuidado ao usar nas seguintes situações:

• insuficiência hepática grave (como a eficácia e a segurança do everolimus em pessoas com insuficiência hepática não foram estudadas, seus níveis plasmáticos devem ser monitorados de perto);
• distúrbios hereditários raros – galactosemia, intolerância grave à lactose ou má absorção de glicose-galactose;
• uma combinação de medicamentos com outros medicamentos que têm um impacto negativo na função renal.

Todos os pacientes em tratamento devem ter a função renal monitorada continuamente. Se os níveis séricos de creatinina aumentarem, o regime imunossupressor deve ser modificado, como a redução da dose de ciclosporina.

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Efeitos colaterais Serticana

Os efeitos colaterais incluem:

• Lesões de natureza infecciosa: frequentemente infecções de origem bacteriana, viral ou fúngica. Às vezes, desenvolvem-se lesões em feridas;
• ^{Distúrbios associados à função linfática e hematopoiética: leucopenia tipo 1} é a mais comum. Coagulopatia é bastante comum, assim como anemia ^{tipo 1} com trombocitopenia ^{tipo 1}, PTT ou SHU. Às vezes, ocorre hemólise;
• distúrbios endócrinos: às vezes, os homens apresentam hipogonadismo (aumento dos níveis de LH e diminuição dos níveis de testosterona);
• Problemas com a função metabólica: desenvolve-se principalmente hiperlipidemia ou -colesterolemia. A hipertrigliceridemia também é bastante comum;
• distúrbios vasculares: trombose venosa, aumento da pressão arterial ou linfocele são frequentemente observados ³;
• Danos ao sistema respiratório: pneumonia é frequentemente observada. Além disso, às vezes pode ocorrer patologia pulmonar intersticial ou proteinose alveolar dos pulmões;
• sintomas da função digestiva: vômitos, diarreia, dor na região abdominal, pancreatite e náuseas costumam aparecer;
• sinais associados à atividade hepatobiliar: às vezes são observados hepatite, icterícia, disfunção hepática e aumento dos valores de AST com ALT e GGT;
• Distúrbios no tecido subcutâneo e na epiderme: acne, edema de Quincke ⁴ e complicações na área da cicatriz cirúrgica são frequentemente observados. Às vezes, aparecem erupções cutâneas;
• distúrbios da estrutura musculoesquelética: às vezes é observada mialgia;
• Lesões que afetam o trato urinário: infecções que afetam o trato urinário ocorrem com frequência. Às vezes, observa-se pielonefrite ou necrose dos túbulos renais;
• outros: dor ou inchaço são frequentemente notados.

¹ presença de um efeito dependente da dose; ou tal efeito foi mais frequentemente observado em pessoas que usaram o medicamento na dose de 3 mg por dia.

² em pessoas com transplantes cardíacos.

³ em pessoas com transplantes renais.

⁴ principalmente em indivíduos que combinam Certican com inibidores da ECA.

Overdose

O everolimo demonstrou ter baixo potencial de toxicidade aguda em estudos experimentais. Não foi observada morte ou toxicidade grave em ratos ou camundongos após uma dose oral única de 2000 mg/kg.

As informações sobre intoxicação humana são extremamente limitadas. Há um único relato de uma criança de 2 anos que engoliu acidentalmente 1,5 mg do medicamento, mas não houve efeitos adversos. Após uma única administração oral de até 25 mg, observou-se tolerância normal ao medicamento em receptores de transplante.

Em caso de overdose, são necessárias medidas gerais de suporte.

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Interações com outras drogas

O everolimo é metabolizado principalmente por via intra-hepática; parte do processo também ocorre na parede intestinal, através da isoenzima CYP3A4. Além disso, a substância atua como substrato para a proteína que transporta a glicoproteína-P. Portanto, a absorção e a subsequente eliminação desse componente podem ser afetadas por medicamentos que interagem com o elemento CYP3A4 ou com a glicoproteína-P. A combinação de Certican com indutores ou inibidores potentes do componente CYP3A4 é proibida. Agentes que inibem a glicoproteína-P podem enfraquecer o processo de liberação do componente do medicamento pelas células intestinais, bem como aumentar seus níveis séricos.

Quando utilizado in vitro, o componente everolimo demonstrou ser uma substância competitiva que inibiu a atividade do CYP3A4 com o CYP2D6, o que potencialmente aumentou os níveis plasmáticos dos fármacos excretados por essas enzimas. Portanto, é necessário ter muito cuidado ao combinar fármacos com substratos dos componentes CYP3A4 e CYP2D6, que possuem um índice farmacológico estreito. Todos os testes de interação in vivo foram realizados sem a combinação com ciclosporina.

Ciclosporina, que inibe a atividade do CYP3A4 ou glicoproteína P.

A biodisponibilidade do everolimo aumenta significativamente quando administrado com ciclosporina. Ao testar uma dose única de microemulsão de ciclosporina em voluntários, os valores de AUC do everolimo aumentaram em 168% (de 46% para 365%) e, ao mesmo tempo, os valores de Cmax em 82% (de 25% para 158%), em comparação com a administração isolada de Certican. Em caso de correção do regime posológico de ciclosporina, pode ser necessário alterar os valores de dosagem de everolimo.

O significado terapêutico do efeito do medicamento nas características farmacocinéticas da ciclosporina em pessoas com transplantes renais ou cardíacos que utilizam a microemulsão desta última é mínimo.

Rifampicina, que é um indutor da atividade do elemento CYP3A4.

Em voluntários que já haviam usado rifampicina em doses múltiplas, seguido pelo uso de Certican em dose única, observou-se um aumento de quase três vezes nos valores de Cl₂ do everolimo, bem como uma redução de 63% na AUC e de 58% na Cmax. Portanto, a combinação do medicamento com rifampicina é proibida.

Pessoas que usam substâncias que inibem a atividade da HMG-CoA redutase devem ser monitoradas quanto à ocorrência de rabdomiólise e outros efeitos adversos, de acordo com as recomendações para os medicamentos descritos acima.

Outras possíveis interações terapêuticas.

Substâncias que inibem moderadamente a ação do CYP3A4 com glicoproteína P podem aumentar os níveis sanguíneos de everolimo (por exemplo, antifúngicos - fluconazol; antibióticos macrolídeos - eritromicina; e também BCCs - nicardipina com verapamil e diltiazem; inibidores de protease - indinavir com nelfinavir e amprenavir).

Elementos que induzem a atividade do CYP3A4 são capazes de aumentar os processos metabólicos do everolimo e reduzir seu nível sanguíneo (entre eles estão a erva de São João, anticonvulsivantes (fenobarbital com carbamazepina e fenitoína) e medicamentos usados para HIV (nevirapina com efavirenz)).

O suco de toranja e a própria toranja afetam a atividade da hemoproteína P450, bem como da glicoproteína P, razão pela qual é necessário interromper o seu uso durante o tratamento com Certican.

Vacinação.

Os imunossupressores podem afetar a resposta do organismo às vacinas, portanto, o uso de medicamentos pode reduzir o efeito da vacinação. É necessário recusar a administração de vacinas vivas.

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Condições de armazenamento

O Certican deve ser armazenado em local escuro e seco, fora do alcance de crianças pequenas. A temperatura não deve exceder 25 °C.

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Validade

O Certican é aprovado para uso por um período de 36 meses a partir da data de venda do medicamento.

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Uso em crianças

Há pouquíssima informação sobre o uso do medicamento em pediatria, por isso geralmente não é recomendado para esse grupo de pacientes. No entanto, há informações limitadas sobre a administração do medicamento em crianças durante o transplante renal.

Análogos

Os análogos do medicamento são Arava, Myfortic, Xeljanz e Baxmun com Mofilet e Zenapax, bem como Panimun, Imusporin, Remicade e Imufet com Neolem e Lifemun. Também estão na lista Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept com Ekvoral e Raptiva com Tysabri.

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