Doença de Parkinson - Tratamento

A doença de Parkinson pode ser tratada repondo ou compensando a deficiência de dopamina no cérebro. Nos estágios iniciais, com o uso regular de agonistas dos receptores de dopamina ou do precursor da dopamina, levodopa (L-DOPA), é possível a eliminação quase completa dos sintomas.

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Tratamento sintomático da doença de Parkinson

Atualmente, tanto preparações convencionais de levodopa quanto preparações de liberação prolongada, que diferem na velocidade de dissolução no estômago, são usadas para tratar a doença de Parkinson. A abertura da válvula pilórica abre caminho para o fármaco entrar no intestino delgado, onde é absorvido. A absorção da levodopa no sangue é garantida por um sistema especial de transporte de aminoácidos neutros e aromáticos. Nesse sentido, alimentos ricos em proteínas podem dificultar a absorção da levodopa pelo intestino. A levodopa também atravessa a barreira hematoencefálica com a ajuda de um sistema especial de transporte. Assim, os aminoácidos neutros, não apenas no intestino delgado, mas também no sangue, retardam o acúmulo de levodopa no cérebro.

Nos estágios iniciais da doença de Parkinson, a resposta terapêutica à levodopa depende pouco da taxa de administração da levodopa ao cérebro, uma vez que a dopamina formada a partir da levodopa administrada anteriormente acumula-se nas terminações dopaminérgicas remanescentes e é liberada conforme necessário. Em um estágio posterior, os pacientes desenvolvem flutuações, com melhora no início da dose e aumento dos sintomas ao final da ação (o fenômeno da "exaustão ao final da dose"). A alteração no efeito da levodopa em um estágio tardio está aparentemente associada à perda progressiva das terminações dopaminérgicas pré-sinápticas. No estágio inicial da doença de Parkinson, as terminações dopaminérgicas remanescentes são provavelmente suficientes para acumular a quantidade necessária de dopamina e liberá-la de acordo com as necessidades dos neurônios. À medida que a doença progride, as terminações dopaminérgicas tornam-se escassas e incapazes de garantir o acúmulo de dopamina. Portanto, o efeito clínico reflete apenas a ação imediata da levodopa. O fenômeno do "desgaste ao final da dose" é caracterizado pela diminuição da duração do efeito de uma única dose, fazendo com que o efeito da dose anterior não persista até o início da próxima dose. Com o tempo, as transições de um estado relativamente favorável para um estado de imobilidade tornam-se cada vez mais abruptas e repentinas (o fenômeno "liga-desliga"). À medida que a doença progride, o nível sináptico de dopamina depende cada vez mais do nível momentâneo de levodopa no cérebro e, portanto, das flutuações nos níveis de levodopa e aminoácidos no sangue. Assim, a piora da condição ("desligado") ocorre em um contexto de concentração insuficiente do fármaco no sangue, e a melhora ("ligado") - em um contexto de níveis adequados ou excessivos do fármaco no sangue. Como resultado, as flutuações tornam-se cada vez mais pronunciadas. O desenvolvimento de discinesias indica uma overdose relativa de levodopa, que pode ocorrer devido ao fato de um pequeno número de terminações sobreviventes não conseguir lidar com a tarefa de remover o excesso de dopamina da fenda sináptica. Um aumento na sensibilidade dos receptores pós-sinápticos à dopamina e uma mudança no estado funcional dos neurônios estriatais pós-sinápticos também podem desempenhar um certo papel.

O tratamento com levodopa aumenta a biodisponibilidade da dopamina no cérebro. Como a dopamina é metabolizada pela MAO, isso pode ser acompanhado por um aumento na formação de radicais livres. Alguns sugerem que os radicais livres podem acelerar a progressão da doença, mas não há evidências clínicas desse fenômeno. Alguns especialistas acreditam que o momento da prescrição da levodopa deve ser adiado o máximo possível para minimizar os possíveis efeitos nocivos dos radicais livres. Enquanto outros recomendam, ao contrário, a administração de levodopa o mais rápido possível para reduzir a incapacidade e a mortalidade. Estudos prospectivos controlados estão sendo conduzidos para resolver esse problema.

Os receptores de dopamina D1 e D2 desempenham um papel fundamental na doença de Parkinson. A obtenção do efeito antiparkinsoniano ideal aparentemente requer a estimulação simultânea de ambos os tipos de receptores. No entanto, a maioria dos agonistas dos receptores de dopamina atualmente utilizados – bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol – atuam principalmente nos receptores D1. Embora todos esses medicamentos possam ser eficazes como monoterapia na doença de Parkinson inicial, alguns dados sugerem que alguma estimulação dos receptores D1 também é necessária para atingir o efeito máximo.

Embora os agonistas do receptor D1 da dopamina exacerbem as discinesias já desenvolvidas sob a influência da levodopa, não foram relatados casos de discinesias ou do fenômeno "liga-desliga" em pacientes que receberam apenas um agonista do receptor D1. Ainda não está claro se a estimulação dos receptores D1 é necessária para o desenvolvimento de discinesias. É possível que, em pacientes que toleram a monoterapia com um agonista do receptor D2, a doença simplesmente ainda não tenha atingido o estágio em que as discinesias se desenvolvem. Ao mesmo tempo, estudos prospectivos controlados conduzidos nos últimos anos demonstraram que, iniciando o tratamento com um agonista do receptor D1 e, em seguida, adicionando um medicamento levodopa, se necessário, é possível retardar o desenvolvimento de flutuações e discinesias.

Raramente, os pacientes perdem a resposta à levodopa. O mecanismo de desenvolvimento de resistência à levodopa permanece obscuro, visto que a levodopa pode ser convertida em dopamina fora das terminações dopaminérgicas. Mais frequentemente, o tratamento é limitado pelos efeitos colaterais graves da levodopa.

Medicamentos que aumentam a liberação de dopamina, bloqueiam sua recaptação ou bloqueiam seu metabolismo também podem ser úteis na doença de Parkinson. Em alguns casos, até mesmo anfetaminas são usadas. Antidepressivos tricíclicos são úteis como terapia adjuvante. Inibidores da monoamina oxidase B e da catecol-O-metiltransferase são usados para potencializar ou prolongar a ação da levodopa, especialmente em pacientes em estágio avançado com flutuações.

Atingir outros sistemas neurotransmissores (não dopaminérgicos) também pode ser eficaz na doença de Parkinson. Por muitos anos, os antagonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos têm sido a base do tratamento para o parkinsonismo, e medicamentos como tritexifenidil e benzotropina têm sido os agentes antiparkinsonianos mais comumente usados. O uso desses medicamentos geralmente é limitado por seus efeitos colaterais (confusão, boca seca, retenção urinária), que são particularmente comuns em idosos.

O aumento da transmissão GABAérgica com benzodiazepínicos pode ser útil em pacientes com ataques de pânico associados ao "desgaste ao final da dose" ou "desligamento". Outra abordagem atualmente em desenvolvimento são os antagonistas dos receptores de glutamato. Como o glutamato é um neurotransmissor nas vias corticoestriatal, corticossubtalâmica e subtalamofugal, os antagonistas dos receptores de glutamato podem reduzir alguns sintomas de parkinsonismo, reduzindo a hiperatividade nesses circuitos. Entre os medicamentos atualmente utilizados, a amantadina tem a capacidade de bloquear os receptores NMDA. Embora sua eficácia seja limitada quando usada no estágio inicial, estudos recentes demonstraram que ela pode reduzir a gravidade das discinesias em pacientes com doença de Parkinson em estágio avançado.

Tratamento preventivo da doença de Parkinson

A terapia preventiva (neuroprotetora) visa interromper ou retardar a perda adicional de neurônios dopaminérgicos e suas terminações em pacientes com doença de Parkinson clinicamente evidente ou seu estágio pré-clínico. Várias abordagens clínicas foram desenvolvidas experimentalmente. Uma envolveu o bloqueio da MAO, uma vez que se presumia que essa enzima é capaz de converter compostos exógenos em metabólitos tóxicos. Outra abordagem visava reduzir o conteúdo de radicais livres no cérebro e uma terceira limitava a potencial excitotoxicidade induzida por glutamato, bloqueando os receptores NMDA. Ensaios com selegilina, um inibidor seletivo da MAO tipo B, e alfa-tocoferol, um antioxidante que neutraliza os radicais livres, não confirmaram sua capacidade de retardar a progressão da doença. Outros medicamentos antioxidantes estão sendo testados atualmente, uma vez que a vitamina E não penetra bem o cérebro.

A redução da perda de terminais dopaminérgicos por meio de terapia preventiva permitirá prolongar significativamente o tempo durante o qual o paciente responde bem à terapia sintomática. Nos últimos anos, métodos de neuroimagem funcional (PET, SPECT) demonstraram que a taxa de perda de marcadores terminais dopaminérgicos no estriado é menor com agonistas do receptor de dopamina (p. ex., ropinirol ou pramipexol) do que com levodopa, mas estudos adicionais são necessários para confirmar esse achado e determinar sua significância clínica.