Doença de Wilson-Konovalov: patogênese

Com a doença de Wilson-Konovalov, existe um defeito genético na síntese de ceruloplasmina (cobre-oxidase) no fígado, relacionada às a2-globulinas. O significado da ceruloplasmina reside no fato de manter o cobre no sangue em um estado encadernado. Com alimentos, o corpo recebe cerca de 2-3 mg de cobre por dia no intestino, cerca de metade dessa quantidade é absorvida, entra no sangue, liga-se a ceruloplasmina, é entregue aos tecidos e é incorporado em apoenzimas específicas.

O cobre está envolvido em hematopoiese, formação óssea. Uma pequena quantidade de cobre está no sangue em forma ionizada e excretada na urina.

Quando combater a síntese de ceruloplasmina aumenta cobre sangue, não-ceruloplasmina, e começa a ser depositado nos órgãos e tecidos -. Fígado, rim, cérebro, pâncreas, etc. Isto contribui para um aumento da absorção de cobre no intestino, o que também se observa nesta doença . A acumulação de cobre suprime a atividade de grupos sulfidrilos de enzimas oxidativas, interrompe a respiração do tecido, a glicólise e tem um efeito tóxico no cérebro.

Mecanismos genéticos moleculares

A doença é herdada por tipo autossômico recessivo. Sua prevalência é de aproximadamente 1:30 000 e a freqüência de transporte do gene defeituoso é 1:90. O gene da doença de Wilson está localizado no braço longo do cromossomo 13, é clonado e estudado. O gene codifica uma ATPase de transferência de cobre, à qual 6 átomos de cobre se ligam. A localização na célula e a função exata deste vetor não são claras. Talvez ele esteja envolvido na excreção de cobre com bile ou na transferência para ceruloplasmina. Atualmente, com a doença de Wilson, foram identificadas mais de 25 mutações diferentes do gene. A maioria deles leva a mudanças no domínio funcional da ATPase e não nas áreas que conectam cobre. Em muitos pacientes, a mutação não pode ser identificada. Há uma suposição de que, com mutações que levam a um domínio funcional, a doença se manifesta em uma idade mais precoce. Na maioria dos pacientes, as mutações em cada cromossomo são diferentes, o que torna difícil estabelecer uma correspondência entre o fenótipo e o genótipo. A variedade de mutações faz seu estudo em pacientes separados com o objetivo de estabelecer um diagnóstico impraticável.

A análise de haplotipos, que é o estudo de alelos de marcadores de microsatélites localizados perto do gene defeituoso no cromossomo 13, desempenhou um papel importante no estabelecimento do locus desse gene. No entanto, mesmo após a clonagem do gene defeituoso, esta análise não perdeu seu significado e é usada para excluir a doença de Wilson nos irmãos e irmãs do paciente ou para estabelecer sua homo ou heterozigosidade por um gene ou norma defeituosa.

Isso é importante porque a doença não se desenvolve em portadores heterozigotos. Existe uma ligação entre o haplótipo e algumas mutações, o que pode ajudar na identificação de novas mutações.

LEC line rats (Long-Evans Canela) são um modelo natural para estudar a doença de Wilson. Eles têm durante os primeiros meses de vida uma acumulação significativa de cobre no fígado, um baixo nível de ceruloplasmina no soro e o desenvolvimento de hepatite aguda e, posteriormente, crônica. Essas mudanças podem ser evitadas pela administração de penicilamina. O defeito genético nestes ratos consanguíneos baseia-se na deleção do ATPase do gene de transferência de cobre, que é homóloga ao gene da doença de Wilson.

Reduzir a excreção de cobre com bile na doença de Wilson, bem como em um experimento em animais, leva ao acúmulo de quantidades tóxicas de cobre no fígado e em outros tecidos. Como resultado da peroxidação lipídica, ocorre dano à mitocôndria, que no experimento pode ser reduzido com a ajuda da vitamina E.

Normalmente, os recém-nascidos aumentaram significativamente o teor de cobre no fígado e reduziram o nível de ceruloplasmina no soro. Em cobaias recém nascidas, o teor de cobre nos tecidos e o nível de proteína de ligação ao cobre no plasma logo se tornam os mesmos que em indivíduos adultos. Ainda não está claro se este processo está associado a uma mudança na atividade do gene da doença de Wilson.

Patomorfologia

O fígado

O grau de alterações no tecido do fígado pode ser diferente - da fibrose periportal à necrose submissa e cirrose nodular grosseira grave.

O exame histológico revela distrofia do balão e células do fígado polinuclear, acumulações de glicogênio e vacuolação de glicogênio dos núcleos de hepatócitos. Infiltração gordurosa característica de hepatócitos. As células Kuffffer geralmente são ampliadas em tamanho. Em alguns pacientes, essas mudanças são particularmente pronunciadas; O panturrilha de Mallory é revelado, que se assemelha à imagem morfológica da hepatite alcoólica aguda. Alguns dos pacientes experimentam alterações no fígado que são características da hepatite crônica. As alterações histológicas no fígado com a doença de Wilson não são diagnósticas, no entanto, a detecção das alterações descritas acima em pacientes jovens com cirrose do fígado pode ser suspeita dessa doença.

O método de detecção de cobre por coloração com ácido rubáico ou rodamina não é confiável, uma vez que o cobre é distribuído de forma desigual e não há regeneração nos locais. A acumulação de cobre geralmente ocorre em hepatócitos periportais e é acompanhada pelo aparecimento de depósitos atípicos de lipofuscina.

Microscopia eletrônica

Mesmo no curso assintomático da doença, vacuolas autofágicas e grandes mitocôndrias alteradas são reveladas. A infiltração de gordura pode ser associada com danos às mitocôndrias. Você pode ver a infiltração do espaço intercelular com fibras de colágeno, bem como células claras e escuras do fígado.

A derrota de outros órgãos

Nos rins, são detectadas alterações gordurosas e hidropíacas, deposição de cobre nos túbulos contornados proximais.

O anel Kaiser-Fleischer é formado pela deposição de um pigmento contendo cobre na cadela descodificada em torno da periferia da superfície posterior da córnea.