Esclerodermia e lesões renais - Causas

As causas da esclerodermia não foram suficientemente estudadas. Atualmente, atribui-se grande importância aos fatores ambientais no desenvolvimento da doença. Influências exógenas e endógenas desfavoráveis (infecções, resfriamento, medicamentos, agentes químicos industriais e domésticos, vibração, estresse, distúrbios endócrinos) aparentemente desempenham um papel desencadeante no desenvolvimento da doença em indivíduos com predisposição genética. Esta última foi confirmada pela detecção de certos antígenos de histocompatibilidade: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A e outros - em pacientes com esclerodermia.

A patogênese da esclerodermia inclui três elos principais: imunidade comprometida, microcirculação e fibrose. O acúmulo excessivo de matriz extracelular rica em colágeno na pele e nos órgãos internos na esclerodermia sistêmica é o estágio final de um processo patogênico complexo que combina mecanismos imunológicos, vasculares e de fibrose. A interação desses mecanismos é assegurada por citocinas, fatores de crescimento e outros mediadores produzidos por linfócitos, monócitos, plaquetas, células endoteliais e fibroblastos. Nos últimos anos, o papel dos distúrbios imunológicos no desenvolvimento de dano vascular e fibrose na esclerodermia sistêmica foi estabelecido.

• Disfunção imunológica. Em pacientes com diferentes formas clínicas de esclerodermia sistêmica, vários autoanticorpos são detectados com alta frequência, incluindo alguns específicos - angiogênese, antitopoisomerase (anteriormente conhecida como aHm-Scl-70), anti-RNA polimerase, bem como ANCA, antiendotelial, etc. As correlações descobertas entre autoanticorpos específicos para esclerodermia sistêmica, manifestações clínicas e marcadores genéticos da doença sugerem que a presença de certos antígenos HLA está associada à síntese de vários anticorpos e à formação de diferentes subtipos da doença. Assim, verificou-se que os autoanticorpos anti-RNA polimerase na forma cutânea difusa da esclerodermia sistêmica podem estar associados a uma alta frequência de danos renais e a um prognóstico desfavorável, e o ANCA é mais frequentemente detectado em pacientes com insuficiência renal crônica.
• Distúrbios da microcirculação. Os distúrbios da microcirculação desempenham um papel importante na patogênese da esclerodermia sistêmica. Baseiam-se em danos ao endotélio de pequenas artérias, levando a vasoespasmo, ativação plaquetária, desenvolvimento de coagulação sanguínea intravascular e proliferação de células miointimais. O resultado final desses processos é a vasoconstrição e a isquemia tecidual. A causa da ativação das células endoteliais pode ser tanto dano imunomediado (citocinas, anticorpos) quanto o impacto de fatores não imunológicos (proteases circulantes, lipoproteínas oxidadas, etc.).
• Fibroformação prejudicada. Anormalidades vasculares precedem a fibrose. Em resposta à lesão, as células endoteliais liberam mediadores que podem ativar fibroblastos perivasculares. Fibroblastos de pacientes com esclerodermia sistêmica sintetizam quantidades excessivas de fibronectina, proteoglicanos e, especialmente, colágenos tipos I e III, levando à fibrose. Plaquetas ativadas em locais de lesão endotelial liberam fatores de crescimento que aumentam a fibrose. Assim, a fibroformação excessiva na esclerodermia sistêmica não é um distúrbio primário, mas sim o resultado dos efeitos combinados de citocinas e outros mediadores sobre células endoteliais arteriais e miointimais e fibroblastos. A fibrose é potencializada pela isquemia tecidual resultante de lesão endotelial, coagulação intravascular e vasoespasmo. Alterações estruturais no leito microcirculatório na esclerodermia sistêmica são subjacentes às manifestações orgânicas: lesões de pele, coração, pulmões, trato gastrointestinal e rins, determinando, na maioria dos casos, o prognóstico da doença.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologia da esclerodermia sistêmica

A base da patologia renal na esclerodermia sistêmica é a lesão das artérias renais de médio e pequeno calibre. As alterações morfológicas variam dependendo da gravidade e da gravidade da lesão vascular.

Na nefropatia esclerodérmica aguda, observam-se macroscopicamente rins de tamanho normal e superfície lisa. No desenvolvimento de insuficiência renal aguda, em contexto de lesão crônica, a superfície dos rins pode apresentar-se granular, com manchas hemorrágicas e múltiplos infartos. Microscopicamente, são detectados dois tipos de lesão vascular aguda:

• edema, tumefação mucoide e proliferação de células íntimas, principalmente das artérias interlobulares e, em menor extensão, arqueadas;
• necrose fibrinoide das arteríolas, incluindo as aferentes e eferentes, bem como dos capilares glomerulares, indistinguível das alterações que ocorrem na hipertensão arterial maligna.

Como resultado de ambos os tipos de dano, o lúmen do vaso afetado estreita-se significativamente, o que também é facilitado pela agregação e fragmentação de eritrócitos, refletindo os processos de microangiopatia trombótica. Um estreitamento acentuado dos vasos leva à isquemia do tecido perfundido. Alterações vasculares crônicas são representadas por fibroelastose da íntima arterial, espessamento fibroso da adventícia e arterioloesclerose.

No desenvolvimento da nefropatia esclerodérmica aguda grave, ocorrem alterações não apenas nos vasos, mas também nos glomérulos. Observam-se trombos de fibrina no hilo glomerular ou no lúmen dos capilares, de natureza focal ou difusa, mesangiólise e hiperplasia das células JGA.

As alterações crônicas nos glomérulos são representadas pela glomeruloesclerose, semelhante à observada em doenças que ocorrem com coagulação intravascular do sangue e isquemia dos glomérulos - síndrome hemolítico-urêmica e hipertensão arterial maligna.

Além das alterações vasculares e glomerulares na esclerodermia sistêmica, também são observadas alterações túbulo-intersticiais. Em casos graves de nefropatia esclerodérmica aguda, ocorrem infartos corticais com necrose do parênquima e, em casos mais leves, infartos de pequenos grupos de túbulos. O dano túbulo-intersticial crônico é representado por atrofia tubular, fibrose e infiltração linfocitária do interstício.

Variantes clínicas e patogênese do dano renal na esclerodermia sistêmica

A nefropatia esclerodérmica é uma patologia vascular dos rins causada por dano oclusivo aos vasos intrarrenais, levando à isquemia do órgão e manifestada por hipertensão arterial e disfunção renal de gravidade variável. Existem duas formas de dano renal na esclerodermia sistêmica: aguda e crônica.

• Nefropatia aguda da esclerodermia (sin. - rim esclerodérmico verdadeiro, crise renal esclerodérmica) é uma insuficiência renal aguda que se desenvolve em pacientes com esclerodermia sistêmica na ausência de outras causas de nefropatia e ocorre na maioria dos casos com hipertensão arterial grave, às vezes maligna.
• A nefropatia esclerodérmica crônica é uma patologia pouco sintomática, que se baseia na diminuição do fluxo sanguíneo renal com consequente diminuição do LCR. Nos estágios iniciais da doença, isso é determinado pela depuração de creatinina endógena (teste de Reberg) ou por métodos isotópicos. Via de regra, a diminuição do LCR é acompanhada de proteinúria mínima ou moderada, hipertensão arterial e sinais iniciais de insuficiência renal crônica.

Na patogênese de ambas as formas de nefropatia esclerodérmica, o papel principal é desempenhado por distúrbios vasculares, tanto estruturais quanto funcionais. Alterações patomorfológicas agudas (edema mucoide da íntima arterial, necrose fibrinoide das arteríolas, trombose glomerular intracapilar, infartos renais), que são de natureza difusa pronunciada, são constantemente observadas em pacientes com esclerodermia renal verdadeira, inclusive na ausência de hipertensão arterial grave. Alterações agudas focais podem, em alguns casos, ser detectadas em pacientes com insuficiência renal moderada, hipertensão arterial ou proteinúria. Alterações crônicas na forma de esclerose da íntima arterial, arterioloesclerose, glomeruloesclerose, atrofia tubular e fibrose intersticial são características de pacientes com nefropatia esclerodérmica lentamente progressiva, manifestando-se clinicamente por insuficiência renal estável, proteinúria moderada com ou sem hipertensão arterial. Alterações semelhantes podem ser observadas em pacientes que tiveram nefropatia esclerodérmica aguda, após a qual a função renal não se recuperou totalmente.

Além das alterações estruturais que levam ao estreitamento do lúmen dos vasos, o espasmo das pequenas artérias renais também contribui para o desenvolvimento de isquemia renal, aumentando os distúrbios do fluxo sanguíneo intrarrenal. Em pacientes com nefropatia esclerodérmica, a vasoconstrição funcional dos vasos intra-orgânicos é considerada um equivalente renal local da síndrome de Raynaud generalizada. O mecanismo desse fenômeno não é totalmente compreendido, mas o desenvolvimento da síndrome de Raynaud renal quando exposto ao frio, comprovado em diversos estudos, indica um papel importante do sistema nervoso simpático.

A ativação do SRAA é de grande importância na gênese da patologia renal na esclerodermia sistêmica. Níveis elevados de renina plasmática são observados em pacientes com esclerodermia renal verdadeira já no início do processo, bem como na hipertensão arterial moderada no caso de nefropatia esclerodérmica crônica. Esse fato, combinado com o claro efeito positivo dos inibidores da ECA na esclerodermia sistêmica, confirma a hipótese da participação do SRAA na interrupção do fluxo sanguíneo renal. O mecanismo desse efeito pode ser representado da seguinte forma. A vasoconstrição funcional dos vasos renais se sobrepõe às suas alterações estruturais, levando à perfusão renal prejudicada. A isquemia resultante do AJG é acompanhada por aumento da secreção de renina, formação de excesso de angiotensina II, que, por sua vez, causa vasoconstrição renal geral e local, agravando os distúrbios existentes. Assim, a ativação do SRAA na nefropatia esclerodérmica é um fenômeno secundário, que, no entanto, contribui importantemente para a formação de um círculo vicioso de vasoconstrição e dano vascular subjacente à patologia renal.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]