Letromara

Letromara é um medicamento antitumoral; contém a substância não esteroidal letrozol, que retarda a atividade da aromatase (retardando os processos de biossíntese de estrogênio).

Quando os tecidos tumorais crescem dependendo da quantidade de estrogênios, a eliminação do efeito estimulante associado à sua atividade é um pré-requisito para a supressão do crescimento tumoral. Na pós-menopausa, a formação de estrogênios se desenvolve principalmente com a ajuda da enzima aromatase, que converte andrógenos sintetizados pelas glândulas suprarrenais (principalmente testosterona com androstenediona) em estradiol com estrona. Por isso, a inibição específica da enzima aromatase permite a supressão da biossíntese de estrogênio nos tecidos tumorais e periféricos. [ 1 ]

Indicações Letromara

É utilizado nas seguintes situações:

• tratamento adjuvante de carcinoma de mama invasivo hormônio-positivo (estágio inicial) na pós-menopausa (também para tratamento adjuvante prolongado da doença descrita acima em mulheres que receberam uso adjuvante padrão de tamoxifeno por 5 anos);
• tratamento de primeira linha para carcinoma de mama dependente de hormônio (de natureza disseminada) durante a pós-menopausa;
• terapia em caso de tipos disseminados de carcinoma de mama na pós-menopausa (natural ou induzido artificialmente), em caso de recidiva ou progressão da doença (com uso preliminar de antiestrogênios);
• tratamento neoadjuvante durante a pós-menopausa para carcinoma de mama HER-2 negativo com hormônio positivo - em casos em que a quimioterapia não é adequada e a cirurgia de emergência não é necessária.

Forma de liberação

O medicamento é produzido em forma de comprimido — 10 unidades dentro de uma placa de células. Dentro da caixa — 3 dessas placas.

Farmacodinâmica

O letrozol inibe a ação da aromatase na síntese competitiva com uma subunidade dessa enzima, o heme da hemoproteína P 450; como resultado, a biossíntese de estrogênio em todos os tecidos é enfraquecida.

Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, uma dose única de letrozol igual a 0,1, 0,5 ou 2,5 mg reduz os valores séricos de estrona e estradiol (em comparação com os valores basais) em 75-78% e 78%, respectivamente. A redução máxima é observada após 48-78 horas. [ 2 ]

Em uma forma comum de carcinoma de mama pós-menopausa, a administração diária de 0,1-0,5 mg de letrozol reduz os valores de estrona com estradiol, bem como os de sulfato de estrona no plasma sanguíneo, em 75-95% dos valores iniciais. A introdução de doses de 0,5 mg ou mais frequentemente leva a valores de estrona com sulfato de estrona abaixo dos limites inferiores de sensibilidade do método utilizado para detectar hormônios. Isso indica que, com o uso dessas doses, há uma supressão mais intensa da ligação do estrogênio. A supressão do estrogênio é mantida durante o tratamento em todas as mulheres que utilizam o medicamento.

Farmacocinética

Absorção.

O letrozol é totalmente absorvido no trato gastrointestinal a uma taxa elevada (a biodisponibilidade média é de 99,9%). A ingestão de alimentos reduz ligeiramente a taxa de absorção (o tempo médio para atingir o Tmáx sanguíneo do letrozol é de 60 minutos quando administrado com o estômago vazio e de 120 minutos quando tomado com alimentos). A Cmáx sanguínea média da substância é de 129 ± 20,3 nmol/l após a administração com o estômago vazio e de 98,7 ± 18,6 nmol/l após a administração com alimentos. Ao mesmo tempo, o grau de absorção do fármaco não se altera.

Pequenas variações na taxa de absorção são consideradas sem significância clínica, permitindo que o letrozol seja tomado independentemente da ingestão de alimentos.

Processos de distribuição.

A síntese proteica do letrozol é de aproximadamente 60% (principalmente com albumina (55%)). Os níveis da substância dentro dos glóbulos vermelhos são aproximadamente 80% dos valores plasmáticos.

Quando 2,5 mg de letrozol marcado com 14C são administrados, cerca de 82% da radioatividade no plasma sanguíneo é devida ao componente ativo inalterado. Por esse motivo, o efeito sistêmico dos elementos metabólicos da substância é bastante fraco.

O fármaco é distribuído extensa e rapidamente pelos tecidos. O volume de distribuição estimado em concentrações em estado estacionário é de aproximadamente 1,87 ± 0,47 L/kg.

Processos metabólicos e excreção.

Uma porção significativa do letrozol está envolvida em processos metabólicos com a formação de um elemento metabólico carbinol não medicinal - este é o principal mecanismo de eliminação.

A depuração metabólica do fármaco é de 2,1 l/hora, inferior à da circulação intra-hepática (cerca de 90 l/hora). Observa-se que a transformação da substância ativa em um componente metabólico é realizada com o auxílio das isoenzimas CYP3A4 e CYP2A6 da hemoproteína P450. A formação de pequenas quantidades de outros elementos metabólicos ainda não definidos e, além disso, a excreção da substância inalterada nas fezes e na urina têm pouco efeito na eliminação geral de Letromara.

A meia-vida terminal esperada no plasma sanguíneo é de aproximadamente 2 a 4 dias. Com a administração diária de 2,5 mg do fármaco, seus valores de estado estacionário aparecem ao longo de um período de 0,5 a 1,5 meses (eles são aproximadamente sete vezes maiores do que o nível observado com uma única administração de uma porção semelhante). Neste caso, o indicador de estado estacionário é 1,5 a 2 vezes maior do que as marcas de estado estacionário que foram assumidas por cálculos baseados nos valores observados após a administração de uma única porção do fármaco. A partir disso, pode-se concluir que, com a administração diária da substância em uma porção de 2,5 mg, seus parâmetros farmacocinéticos tornam-se ligeiramente não lineares. Dado que o nível de estado estacionário do fármaco é mantido durante o tratamento por um longo período, pode-se presumir que não ocorrerá acúmulo de letrozol.

Indicadores de linearidade/não linearidade.

As propriedades farmacocinéticas do letrozol correspondem àquelas após administração de uma dose oral única de até 10 mg (em porções de 0,01-30 mg) e também após doses diárias de até 1,0 mg (na faixa de 0,1-5 mg).

A administração oral de uma dose única de 30 mg resultou em um aumento leve, porém proporcional, na AUC. Doses diárias de 2,5 e 5 mg resultaram em aumentos de aproximadamente 3,8 e 12 vezes na AUC (em comparação com aumentos de 2,5 e 5 vezes com a administração diária de uma dose de 1,0 mg).

Isso nos permite concluir que a dose diária recomendada de 2,5 mg pode ser uma dose limítrofe, na qual a desproporcionalidade pode ser determinada; no entanto, no caso de uma dose diária de 5 mg, a desproporcionalidade se torna mais perceptível. A desproporcionalidade da dosagem está provavelmente associada à saturação dos processos de excreção metabólica.

Os valores de equilíbrio são observados após 1-2 meses no caso de uso de qualquer um dos regimes de dosagem estudados (na faixa de 0,1-5,0 mg por dia).

Dosagem e administração

O medicamento deve ser tomado na dose diária de 2,5 mg. No caso de tratamento adjuvante (também prolongado), o ciclo terapêutico deve durar 5 anos ou até a recidiva da patologia. Em pacientes com metástases, o tratamento é continuado até que os sintomas de progressão da doença se tornem visivelmente pronunciados. Na terapia adjuvante, também é necessário considerar opções com um regime de tratamento sequencial (administração de letrozol por um período de 2 anos, seguido de uma transição para o uso de tamoxifeno por 3 anos).

Na terapia neoadjuvante, o medicamento é administrado por 4 a 8 meses para reduzir o tamanho do tumor de forma ideal. Se a resposta ao tratamento for insatisfatória, o Letromara deve ser descontinuado e uma cirurgia planejada deve ser realizada, ou opções para terapia subsequente devem ser discutidas com o paciente.

Uso em mulheres com disfunção renal/hepática.

Não são necessárias alterações de dosagem para indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada ou insuficiência renal (valores de depuração de creatinina maiores que 10 ml por minuto).

A experiência com o uso de medicamentos em pacientes com valores de CC < 10 ml por minuto ou disfunção hepática grave é muito limitada. A condição desses pacientes deve ser monitorada de perto durante o tratamento.

O medicamento é tomado por via oral, independentemente da ingestão de alimentos, pois não altera o grau de absorção do fármaco.

A dose esquecida deve ser tomada assim que for lembrada. No entanto, se isso ocorrer pouco antes do uso de uma nova dose (por exemplo, 2 a 3 horas), a dose anterior deve ser omitida, tomando a nova de acordo com o esquema prescrito. É proibido tomar uma dose dupla, pois, no caso da introdução de uma dose diária superior a 2,5 mg, foi observado um excesso da norma proporcional de exposição total.

• Aplicação para crianças

O medicamento não é prescrito em pediatria, pois não há informações sobre sua eficácia e segurança terapêutica nessa faixa etária. As informações disponíveis sobre o uso são muito limitadas, impossibilitando a seleção de doses.

Uso Letromara durante a gravidez

Pacientes na perimenopausa ou em idade fértil.

O letrozol só deve ser usado em mulheres com diagnóstico confiável de pós-menopausa. Houve relatos de abortos espontâneos ou malformações congênitas em recém-nascidos quando o letrozol foi usado durante a gravidez.

Dadas as informações sobre a reativação da função ovariana com letrozol, mesmo em pacientes com pós-menopausa estabelecida no momento do início do tratamento, o médico deve, se necessário, aconselhar a paciente sobre métodos contraceptivos confiáveis.

Gravidez.

Considerando a experiência de uso do medicamento, que demonstra situações individuais com o aparecimento de anomalias congênitas (genitália externa de formato intermediário, bem como fusão dos lábios), pode-se afirmar que o medicamento pode levar a distúrbios congênitos se administrado durante a gravidez. Testes em animais demonstraram sua toxicidade reprodutiva. Portanto, o medicamento não é prescrito para gestantes.

Período de amamentação.

Não há informações sobre se o letrozol e seus componentes metabólicos podem ser excretados no leite materno, portanto, não se pode descartar qualquer risco para a criança. Portanto, o Letromar não é indicado para uso durante a amamentação.

Contra-indicações

Principais contraindicações:

• sensibilidade grave ao ingrediente ativo ou outros elementos do medicamento;
• estado endócrino correspondente ao período pré-menopausa;
• pacientes em idade fértil.

Efeitos colaterais Letromara

Os efeitos colaterais incluem:

• Invasões e infecções: lesões do trato urinário;
• tumores, malignos ou benignos, bem como de tipo desconhecido (incluindo pólipos e cistos): dor na área do tumor1;
• problemas com a função sanguínea e linfática: leucopenia;
• distúrbios imunológicos: reações anafiláticas;
• distúrbios do regime nutricional e dos processos metabólicos: anorexia, hipercolesterolemia e aumento do apetite;
• problemas de saúde mental: ansiedade (também sensação de nervosismo), depressão e irritabilidade;
• manifestações associadas à SN: sonolência, acidente vascular cerebral, dores de cabeça, perda de memória e distúrbios do paladar, bem como tontura, insônia, disestesia (incluindo hipoestesia com parestesia) e síndrome do túnel do carpo;
• deficiência visual: irritação na área dos olhos, catarata e visão turva;
• distúrbios do coração: taquicardia, palpitações1 e casos de isquemia miocárdica (incluindo agravamento da angina ou seu desenvolvimento, isquemia e infarto do miocárdio, bem como angina que requer cirurgia);
• lesões do sistema vascular: embolia pulmonar, ondas de calor, tromboflebite (que afeta também veias profundas e superficiais), aumento da pressão arterial, infarto cerebrovascular e trombose nas artérias;
• problemas de natureza torácica, respiratória e mediastinal: tosse ou dispneia;
• disfunção gastrointestinal: dor na região abdominal, xerostomia, náuseas, constipação, estomatite1, vômitos, diarreia e dispepsia1;
• distúrbios da função hepatobiliar: hepatite e aumento dos níveis de enzimas hepáticas;
• lesões dos tecidos subcutâneos e da epiderme: prurido, alopecia, NET, hiperidrose, urticária, ressecamento epidérmico, erupção cutânea (também maculopapular, eritematosa, vesicular e psoriática), edema de Quincke e eritema multiforme;
• problemas com o funcionamento dos tecidos conjuntivos e da estrutura musculoesquelética: osteoporose, dores musculares, artrite ou artralgia, fraturas ósseas ou dores na área óssea1 e ligamentite estenosante;
• disfunção renal e urinária: aumento da frequência urinária;
• sintomas relacionados às glândulas mamárias e à atividade reprodutiva: corrimento ou sangramento vaginal e secura vaginal, bem como dor nas glândulas mamárias;
• distúrbios sistêmicos: edema periférico ou generalizado, sede, aumento da fadiga (incluindo mal-estar e astenia), ressecamento das mucosas e aumento da temperatura;
• resultados dos testes: ganho ou perda de peso.

1exclusivamente no caso de terapia de lesões metastáticas.

Overdose

Existem dados isolados sobre o desenvolvimento de envenenamento com Letromara.

Não existe um regime de tratamento específico para overdose. Medidas sintomáticas e de suporte são tomadas.

Interações com outras drogas

O metabolismo do fármaco é parcialmente mediado pelo CYP2A6 e CYP3A4. Portanto, a excreção total de letrozol pode ser afetada por fármacos que atuam nas enzimas mencionadas. Aparentemente, o metabolismo do letrozol tem baixa afinidade pelo CYP3A4, pois esta enzima não se encontra saturada em valores 150 vezes superiores aos níveis de letrozol observados no plasma sanguíneo em estado estacionário, no caso de um quadro clínico típico.

O tamoxifeno, assim como outras substâncias antiestrogênicas ou medicamentos contendo estrogênio, são capazes de neutralizar a atividade terapêutica do letrozol. Ao mesmo tempo, foi estabelecido que, ao combinar o medicamento com tamoxifeno, os níveis plasmáticos deste último são significativamente reduzidos. É necessário recusar o uso de letrozol em conjunto com tamoxifeno, estrogênios ou outros antagonistas do estrogênio.

Medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de letrozol.

Agentes que inibem a ação do CYP3A4 com o CYP2A6 podem enfraquecer o metabolismo do letrozol, o que aumenta seus valores plasmáticos. A administração concomitante de medicamentos que inibem fortemente essas enzimas (entre as substâncias que inibem fortemente o CYP3A4 estão o itraconazol e o ritonavir com cetoconazol, telitromicina, voriconazol e claritromicina; entre os elementos que atuam no CYP2A6 está o metoxsaleno) pode aumentar a exposição ao Letromar. Por esse motivo, mulheres que utilizam esses medicamentos devem usá-los com extrema cautela.

Medicamentos que podem reduzir os níveis séricos de letrozol.

Substâncias que induzem a ação do CYP3A4 podem potencializar os processos metabólicos dos medicamentos, o que leva à diminuição dos níveis plasmáticos de letrozol. O uso concomitante com medicamentos que estimulam a ação do CYP3A4 (incluindo carbamazepina com fenitoína, fenobarbital e erva-de-são-joão) pode causar uma diminuição da exposição ao letrozol. Por esse motivo, pessoas que utilizam indutores potentes do componente CYP3A4 devem ter muito cuidado ao combiná-los com Letromara. Não há dados sobre quais medicamentos induzem a atividade do CYP2A6.

O uso de 2,5 mg do medicamento juntamente com tamoxifeno (20 mg uma vez ao dia) causou uma diminuição média no nível plasmático de letrozol em 38%.

Dados clínicos de ensaios clínicos de tratamento de segunda linha para carcinoma de mama indicam que os efeitos do letrozol e a incidência de eventos adversos não aumentaram quando o medicamento foi usado imediatamente após o tamoxifeno. O mecanismo dessa interação ainda não foi determinado.

Substâncias cujos níveis sistêmicos e séricos podem ser alterados pela exposição ao letrozol.

In vitro, o medicamento inibe moderadamente as isoenzimas da hemoproteína P 450 – elementos do CYP2A6, bem como do CYP2C19 –, mas o significado clínico dessa reação é desconhecido. É necessário combinar o medicamento com muito cuidado com substâncias cuja excreção depende da atividade do CYP2C19, que também têm uma gama restrita de fármacos (incluindo clopidogrel e fenitoína).

Condições de armazenamento

A Letromara deve ser armazenada fora do alcance de crianças pequenas. A temperatura deve estar dentro da faixa de 25 °C.

Validade

Letromara pode ser usado por um período de 4 anos a partir da data de venda da substância terapêutica.

Análogos

Análogos do medicamento são Letero, Femara com Araletom, Letrozole com Lesroy, Letrotera com Etrusil e Letoraip.