Linfohistiocitose hemofagocítica

A linfocistiocose hemofagocítica é um grupo de doenças que se desenvolvem a partir de macrófagos comuns caracterizados por um curso rápido e fatal; cujos principais sintomas clínicos são febre, esplenomegalia maciça, bi- ou pancitopenia, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia, sintomas de danos no SNC. Existem dois grupos de linfogiocitose - primária (familiar e esporádica) com tipo de herança autossômica recessiva e secundária, associada a várias infecções, imunodeficiências, doenças auto-imunes e outras. A Sociedade Internacional para o Estudo da Sociedade de Histiocitos (Histiocyte Society) classifica a linfoquistiose hemofagocítica primária como um grupo de histiocitose de células de macrófagos.

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Epidemiologia

A linfogiocitose hemofagocítica primária (familiar e esporádica) ocorre em vários grupos étnicos e está espalhada por todo o mundo. A incidência de linfogiocitose hemofagocítica primária, de acordo com J.Henter, é de aproximadamente 1,2 por 1.000.000 crianças menores de 15 anos ou 1 por 50.000 recém nascidos. Estes indicadores são comparáveis com a prevalência em recém-nascidos de fenilcetonúria ou galactosemia.

A proporção de meninos doentes e meninas que sofrem de linfogiocitose hemofagocítica primária é aproximadamente igual. Em 56-80% das crianças, a doença se desenvolve no primeiro ano de vida, e em algumas delas é diagnosticada no nascimento, em cerca de 20% das crianças os primeiros sinais clínicos da doença aparecem após 3 anos de vida. Existem dados sobre a estréia da doença em uma idade posterior: 6, 8, 12, 25 anos. É importante notar que a idade dos irmãos afetados é muitas vezes a mesma. Aproximadamente metade dos casos tem uma história familiar positiva - irmãos doentes ou um casamento intimamente relacionado.

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Causas gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Pela primeira vez, o complexo de sintomas de lyophy-histiocytosis foi descrito em 1952 por JWFarquhar e AEClaireaux. Os autores relataram uma doença rápida, progressiva e fatal em dois irmãos recém-nascidos. No quadro clínico de ambos os pacientes, na ausência de infecção, febre, vômitos, diarréia, excitabilidade aumentada e dominância esplenomegálica, as alterações laboratoriais foram representadas por anemia normocrômica, granulocitopenia e trombocitopenia. Em ambos os casos, a doença terminou letal. A autópsia revelou proliferação histiocítica significativa nos gânglios linfáticos, fígado e rins (a medula óssea não foi estudada) com fagocitose ativa principalmente de eritrócitos, bem como linfócitos e granulócitos. Mais tarde, uma doença semelhante foi diagnosticada no quarto filho dessa família. Os autores atribuíram esta síndrome a um grupo de histiocitose chamado "reticulose hemofagocítica familiar, destacando sua diferença de Letterer-Siwe em vários aspectos: caráter familiar, ausência de defeitos ósseos e presença de hemofagocitose nos tecidos afetados. As seguintes etapas de estudo de manifestações clínicas e diagnósticas de linfogiocitose em crianças foram revisadas por G. Janka, publicado em 1983, (123 casos da doença) e a criação, em 1996, do Registro Internacional de Linfogistotiose Hemofagocítica em Crianças, que inicialmente incluiu 122 crianças. Estudo detalhado da doença em um grande grupo de pacientes permitiu formular critérios diagnósticos e propor um protocolo para o tratamento desta síndrome. Até agora, a natureza genética da linfogiocitose hemofagocítica foi parcialmente decifrada, mas alguns aspectos da patogênese não foram suficientemente estudados hoje.

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Patogênese

A natureza hereditária da linfogiocitose hemofagocítica primária já foi postulada em estudos iniciais. Alta frequência endogamia em famílias com lymphohistiocytosis hemophagocytic, vários casos de geração de água em um pais saudáveis decreta eixo e autossômica recessiva modo de herança, mas apenas com o desenvolvimento de técnicas modernas de análise genética foi decodificar parcialmente génese lymphohistiocytosis hemophagocytic família (SGLG).

As primeiras tentativas para localizar o defeito genético foi feita no início dos anos 90 com base na análise de ligação de marcadores polimórficos associados com genes envolvidos na regulação da activação de linfócitos-T e macrófagos. Os dados deste trabalho permitiu a excluir a partir da lista de candidatos tais como genes STLA-4, interleucina (IL) -10, CD80 / 86. Em 1999, como um resultado da análise de centenas de marcadores polimórficos no embraiagem mais do que vinte famílias com linfo hemophagocytic familiar, identificaram locus de duas significativa: 9q21.3-22 e 10qHl-22. Lócus 9q21.3-22 foi mapeado na análise das quatro famílias paquistanesas, mas no estudo de pacientes de outras etnias, o envolvimento deste lugar não foi registrado, indicando um possível "efeito fundador"; Os genes candidatos localizados nesta área não foram identificados até à data.

Patogênese da linfogiriciocitose

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Sintomas gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Um sintomas iniciais linfohistiocitose numerosos e inespecíficos: febre acompanhada por sintomas de doença gastrointestinal ou uma infecção viral, hepatoesplenomegalia progressiva, linfadenopatia, erupção cutânea inespecífica, icterícia, edema, sintomas do SNC, síndrome hemorrágica rara.

Assim, sintomas como: febre hetática prolongada com regressão espontânea em alguns pacientes, refratária à terapia antibacteriana; rapidamente aumenta o tamanho do baço, muitas vezes em combinação com o aumento do tamanho do fígado. Todas as outras manifestações são detectadas significativamente menos freqüentemente, em média em um terço dos pacientes. Entre eles: uma erupção maculopapular transitória, uma linfoacopatia generalizada de severidade moderada, na ausência de conglomerados e adesão de linfonodos entre eles e os tecidos circundantes; sintomas neurológicos sob a forma de aumento da excitabilidade, vômitos, convulsões, sinais de hipertensão intracraniana e desenvolvimento psicomotor tardio.

Sintomas de linfogiocitose

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Diagnósticos gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Das características laboratoriais da linfoquímicitose, as mais importantes são: mudanças no padrão de sangue periférico, certos índices bioquímicos e pleocitose moderada do licor do tipo linhocítico monócito. Os mais comuns são anemia e trombocitopenia. A anemia geralmente é normocítica, com reticulocitose inadequada devido à destruição intramedular de glóbulos vermelhos e ação inibitória do TNF. A trombocitopenia é um elemento mais significativo para o diagnóstico, permitindo estimar o grau de atividade da síndrome e a atividade de tratamento. O número de leucócitos pode ser diferente, mas muitas vezes detectado leucopenia com níveis de neutrófilos abaixo de 1000 por ml., Na fórmula leucocitária frequentemente encontrado com linfócitos atípicos citoplasma giperbazofilnoy.

A citopenia do sangue periférico geralmente não está associada a hipocelularidade ou displasia da medula óssea. Pelo contrário, a medula óssea é rica em células, com exceção dos estágios tardios da doença. De acordo com G.Janka, 2/3 dos 65 pacientes não apresentam alterações na medula óssea ou há mudanças específicas sem distúrbios de maturação e hipopelulência. O fenômeno da hemofagocitose não é encontrado em todos os pacientes, e muitas vezes apenas estudos repetidos da medula óssea e outros órgãos afetados podem detectar células hemofagocíticas.

Diagnóstico de linfogiriciocitose

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Tratamento gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Na grande maioria dos casos, a doença é fatal. Em uma das primeiras revisões sobre linfadenocitose hemofagocítica, foi relatado que a expectativa de vida média a partir do momento em que os primeiros sinais da doença aparecem é de aproximadamente 6-8 semanas. Antes da introdução de protocolos modernos de terapia quimioterapia e imunossupressora e TCM / TSCA, a expectativa de vida média era de 2-3 meses.

De acordo com G. Janka, apresentado em uma revisão da literatura em 1983, 40 dos 101 pacientes morreram durante o primeiro mês da doença, outros 20 no segundo mês da doença, apenas 12% dos pacientes viveram mais de seis meses, apenas 3 crianças sobreviveram.

O primeiro sucesso terapêutico real na linfadenocitose hemofagocítica foi o uso de epipodofilotoxina VP16-213 (VP-16) em 2 crianças, o que permitiu uma remissão completa (1980). No entanto, no futuro, ambas as crianças desenvolveram uma recaída com dano do SNC, que terminou em um resultado letal após 6 meses e 2 anos após o diagnóstico. Procedendo do fato de que o VP-16 não penetra na barreira hemato-zvecefálica. A. Fischeretal. Em 1985, tratamento combinado de quatro crianças VP-16, esteróides em combinação com administração intratecal de metotrexato ou irradiação craniana. Os quatro filhos no momento da publicação estavam em remissão com uma catamnesis de 13 a 27 meses.

Tratamento da linfadenitecitose