Patogênese da linfogiriciocitose

A natureza hereditária da linfogiocitose hemofagocítica primária já foi postulada em estudos iniciais. Alta frequência endogamia em famílias com linfo hemophagocytic, geração aquosa doença Puig múltipla durante pais normais decretos eixo e autossómica recessiva modo de hereditariedade, mas apenas com o desenvolvimento de técnicas modernas de análise genética foi descodificar parcialmente génese linfo hemophagocytic família (SGLG).

As primeiras tentativas para localizar o defeito genético foi feita no início dos anos 90 com base na análise de ligação de marcadores polimórficos associados com genes envolvidos na regulação da activação de linfócitos-T e macrófagos. Os dados deste trabalho permitiu a excluir a partir da lista de candidatos tais como genes STLA-4, interleucina (IL) -10, CD80 / 86. Em 1999, como um resultado da análise de centenas de marcadores polimórficos no embraiagem mais do que vinte famílias com linfo hemophagocytic familiar, identificaram locus de duas significativa: 9q21.3-22 e 10qHl-22. Lócus 9q21.3-22 foi mapeado na análise das quatro famílias paquistanesas, mas no estudo de pacientes de outras etnias, o envolvimento deste lugar não foi registrado, indicando um possível "efeito fundador"; Os genes candidatos localizados nesta área não foram identificados até à data. Por indiretamente estimada frequência 9q21.3-22 associada lymphohistiocytosis hemophagocytic não é mais do que 10% de todos os pacientes Locus 10q21-22 foi identificado na análise de 17 famílias de origem étnica diferente. Após a análise inicial, nenhum dos genes localizados nesta região, não parecem candidato óbvio para um papel principal no desenvolvimento de linfo hemophagocytic, no entanto, a análise da sequência directa do gene da perforina localizado em 10q21, em pacientes com a família linfo hemophagocytic 10q21-22-associado revelou mutações sem sentido e falso no segundo e terceiro exões do gene. Papel patogenético de mutação perforina foi confirmada pela ausência de expressão de proteína em células citotóxicas de pacientes com PRF1-HLH e um declínio acentuado na sua actividade citotóxica. Identificado 20 mutações diferentes da perforina, a maioria das quais estão associadas com o clássico fenótipo hemophagocytic linfo, mas não PRFl-HLH no desenvolvimento de comunicação na idade de 22 e 25 anos, o que indica um espectro amplo de manifestações clínicas deste defeito genético. Importância da seleção desta mutação está associada com a capacidade de excluir um potencial doadores de doenças relacionadas ao transplante de medula óssea alogênico (casos trágicos semelhantes são descritos), com a possibilidade de diagnóstico pré-natal. De acordo com várias estimativas, a taxa de mutação perforina entre os pacientes com linfo hemophagocytic é cerca de 30%. Em 2003, além de mutações nos genes da perforina 1 (PRF1), que determinam a versão de linfo hemophagocytic chamado FHL2. Feldmann J. Et al. Foram descritas mutações no gene do Munc13-4 (UNC13D), 10 pacientes com perforina-lozitivnym FHL. Verificou-se que o local compreende 17q25 proteína Muncl3-4, um membro da família de proteínas Munc13 e a sua deficiência leva à ruptura na exocitose de grulos citolíticas. A linfo-histiocitose hemofagocítica, que é uma conseqüência dessa mutação, foi chamada FHL3. Finalmente, há pouco tempo, para além destas mutações, associados com linfo hemophagocytic duas famílias diferentes - FHL2 e FHL3, zur Stadt et al. Descreveu outro, responsável pela próxima variante da doença - FHL4. O fato é que durante a análise de homozigotos em uma grande família de estreitamente relacionadas curdos identificadas cinco crianças com linfo hemophagocytic. O locus envolvido foi 6q24, que foi definido como o "novo locus FHL". Por rastreio de genes candidatos, os cientistas identificaram uma deleção homozigótica na sintaxina 5q gene 11 (sintaxina 11) (STX11), em que eles foram capazes de mostrar que a sintaxina proteína 11 estava ausente em células fracção mononuklernoy de pacientes com 5q deleção homozigótica. Além desta família, mutações homozigotos STH11 foram encontrados em cinco outras famílias turco-curdos intimamente relacionados. Baseado no fato de que nos últimos anos em alguns pacientes com hemophagocytic linfohistiocitose mutações identificadas nos genes Munc13-4 e STH11, os autores acreditam que uma violação de endo e zhzotsitoza, envolvendo as respectivas proteínas são fundamentais na patogênese e FHL3 FHU.

Assim, tendo em conta a variedade de mutações e genes envolvidos na patogénese de linfo hemophagocytic primário, ele deve ser considerado como doença geneticamente heterogénea, onde o defeito de diferentes genes, alguns dos quais são identificados, podem levar à formação de um fenótipo clínico semelhante. As manifestações clínicas da FHL2 são mais heterogêneas, uma vez que dependem da natureza das mutações do gene perforina. Mais homogêneos são FHL3, que são uma conseqüência das mutações do gene hMunc13-4 e FHL4, que é uma conseqüência de uma deficiência de sintaxe-11. Talvez a interpretação dos mecanismos moleculares do desenvolvimento da linfogiocitose hemofagocítica primária ajudará a compreender o papel dos fatores hereditários no desenvolvimento de síndromes hemofagocíticas secundárias. A nossa opinião, a principal, em particular, a linfogiocitose hemofagocítica familiar deve ser considerada como um protótipo de doenças linfohistiocíticas.

O elemento central da patogénese de linfo hemophagocytic é uma perturbação activação do comando e a proliferação de células T e macrófagos de tecidos. Desenvolvimento fisiológico de uma resposta imune à infecção, o qual na maioria dos casos "lança" o desenvolvimento de linfo hemophagocytic clinicamente evidente restringe a activação de células imunitárias como a erradicação eficaz do agente infeccioso. Mecanismos moleculares da regulação negativa da resposta imune é apenas parcialmente compreendido e incluem processos como a morte induzida por activação de células efectoras, a anergia clonal, produtos mediadores imunossupressores. Estudos em pacientes com lymphohistiocytosis hemophagocytic primária indicam o importante papel da citotoxicidade celular na regulação negativa da resposta imune. Activação descontrolada de linfócitos-T leva à produção excessiva de citoquinas, especialmente de Th1 citocinas: IFN-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, e indirectamente - para a activação de monócitos, macrófagos e a produção de citocinas pró-inflamatórias IL1A, IL-b , TNF-alfa. Infiltração linfo de órgãos e efeito hipercitoquinemia chumbo sistémica para danos em órgãos e as manifestações clínicas características do linfo hemophagocytic. Hipercitoquinemia explicado manifestações linfo Hemofagocítica tais como febre, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inibição da lipoproteína lipase) giperferritinemiya, síndrome de edema, gemofagatsitoz. A hipocelularidade da medula óssea, em certa medida, provavelmente também está relacionada à ação das citocinas.

Inabilidade das células NK. A presença de funções citotóxicas citotóxicas é um fenômeno universal na linfossossomose hemofagocítica primária e está associada a uma mutação no gene perforina, o principal componente dos grânulos de células T e NK citotóxicas, em alguns pacientes. Com síndromes hemofagocíticas secundárias, uma diminuição na função das células NK também pode ser detectada, mas esse defeito não é detectado em todos os pacientes e quase nunca está completo.

A hiperativação de linfócitos T é um achado obrigatório na linfogiocitose hemofagocítica primária. Os marcadores de ativação são um aumento no conteúdo dos linfócitos T ativados (CD25 + HLA-DR + CD69 +) no sangue periférico, um alto nível de receptor solúvel para IL-2 e uma série de citoquinas no soro.

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