Medicamentos que protegem as membranas biológicas de danos

Os fatores patogênicos que causam danos celulares em choque e isquemia são numerosos. Células de diversos órgãos e tecidos não são igualmente sensíveis a estes factores, e no mesmo tecido (órgão) lesão frequentemente são focal na natureza, o que reflecte a distribuição espacial dos distúrbios da microcirculação locais e impacto tsitoagressivnyh troca substâncias e transtornos de síntese de ATP retracção "escória" e Mudanças de pH, outras mudanças difíceis de usar. Como resultado de um complexo de distúrbios estruturais e funcionais (no início - reversível), um estado é formado que tem sido chamado de "célula de choque".

Entre os muitos fatores inter-relacionados na patogênese da "célula de choque", parece metodologicamente útil seletivamente artificialmente aqueles que são passíveis de um efeito farmacológico positivo e nos permitem formular uma série de abordagens adicionais para a farmacoterapia do choque. Essas abordagens têm sido amplamente estudadas experimentalmente, mas apenas parcialmente realizadas na prática clínica. A necessidade de abordagens adicionais porque o crucial na prevenção de células de transição no "choque" pertence medidas e meios, distúrbios do sistema de correcção e fluxo sanguíneo regional, respiração e de oxigénio no sangue, coagulação do sangue, do estado ácido-base e outro nível de sistema de intervenções terapêuticas. Tendo em conta esta situação, é possível destacar as seguintes direções conhecidas e promissoras, principalmente o nível celular de profilaxia farmacológica e terapia de transtornos de choque:

Desenvolvimento e estudo de medicamentos que protegem as membranas biológicas de danos:

1. antioxidantes (naturais e sintéticos);
2. inibidores de enzimas proteolíticas;
3. glicocorticóides e preparações de outros grupos farmacológicos.

Desenvolvimento e estudo de drogas que aumentam o potencial energético das células :

1. drogas anti-tóxicas (fármacos anti-tóxicos);
2. substratos de oxidação e compostos macroérgicos.

Diferentes na estrutura e no significado funcional, as membranas celulares (plasma, endoplasmático, mitocondrial, microsomal, lisossômico, juntamente com proteínas embutidas ou fortemente sorventes) constituem mais de 80% da massa celular seca. Eles criar uma base estrutural para a disposição ordenada e enzimas de operação óptimas em transporte respiratória de electrões da cadeia e fosforilação oxidativa, adaptativa e síntese de reparação de diferentes funções de proteínas e nucleótidos, enzimas (diferente de ATP-ase) envolvidos electrólitos transporte voláteis (iões Na, Ca, K , Cl, aquoso e hidroxilo, fosfato e outros íons) e uma série de metabólitos. A atividade funcional específica de diferentes tipos de células está intimamente relacionada às membranas celulares.

Naturalmente, as violações da integridade e da capacidade funcional das membranas em choque e hipoxia de natureza diferente levam a uma ruptura grave da atividade e viabilidade das células, em particular:

• maior deterioração do estado energético das células devido à separação da respiração e à fosforilação e à redução da produção de ATP por unidade consumida 02;
• electrólito desenvolvimento desequilíbrio devido a disfunção da membrana ATP-ase (várias bombas de iões) e o deslocamento dos iões é perdida através da membrana semi-permeável, de acordo com um gradiente iónico (iões sobrecarga citoplasma de Na, Ca, K iões de esgotamento, e outras mudanças mais subtis na composição microelemento);
• distúrbios do funcionamento do aparelho biossintético e diminuição da capacidade de reparo da célula no período pós-choque;
• um aumento da permeabilidade das membranas lisossômicas com a liberação no citoplasma contida em organelas de enzimas proteolíticas e outras enzimas hidrolíticas é conhecido por ligar os processos de autólise em células com danos reversíveis e a transferência de danos a irreversíveis.

Isto, longe da lista completa de violações, ilustra suficientemente a importância do problema da proteção farmacológica das membranas biológicas em estado de choque. No entanto, o desenvolvimento proposital do problema foi lançado relativamente recentemente e o sucesso prático até agora foi possível avaliar como muito modesto.

Fatores da patogênese do dano da membrana em isquemia e choque, cuja formação e ação podem potencialmente ser direcionados são diferentes. Consequentemente, as drogas que têm um efeito protetor podem ser divididas condicionalmente em vários grupos.

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Antioxidantes

A oxidação peróxido de lipídios (LPO) de várias membranas tem sido recentemente dada grande importância no mecanismo de danos celulares irreversíveis nas zonas de fornecimento de sangue reduzido que faz fronteira com necrose e na reperfusão de tecidos. A LPO é realizada de forma não enzimática, principalmente complexos de ferro com a participação de oxigênio e radicais livres quimicamente agressivos, que podem ser formados durante o metabolismo perturbado. Em tecidos intactos, existe um sistema antioxidante bastante poderoso, incluindo uma série de enzimas (superóxido dismutase, catalase, peroxidase) e sistemas redox com alta atividade redutora, interceptando os radicais livres (glutationa, tocoferol, etc.). O cofactor em um sistema bastante complexo de proteção antioxidante endógena é o selênio. Entre o complexo dos fatores LPO e o sistema antioxidante do corpo, há um equilíbrio dinâmico.

Os antioxidantes farmacológicos exógenos podem actuar substância sintética (BHT, derivados de 3-hidroxipiridina, de sódio Selin et al.) E antioxidantes naturais (tocoferóis, vegetal catequinas grupo de vitamina F, glutationa reduzida, etc.). Drogas do segundo grupo tem uma menor toxicidade, capacidade de ser incorporados nas reacções do sistema de antioxidantes endógenos e, aparentemente, mesmo quando uma utilização relativamente a longo prazo, não reduziu a actividade de enzimas antioxidantes. Antioxidantes sintéticos são não só mais tóxico, mas também inibem progressivamente a actividade de enzimas antioxidantes tecido, limitando a capacidade de protecção fisiológica. Portanto, eles podem ser aplicados apenas um curso curto na altitude da ativação LPO.

Existem muitas publicações que confirmam experimentalmente a viabilidade de supressão da LPO na modelagem da isquemia miocárdica aguda seguida de reperfusão, com septicismo, endotoxina, choque hemorrágico e traumático. Uma vez que o uso de antioxidantes naturais (exceto glutationa reduzida) em situações agudas é tecnicamente impossível devido à sua insolubilidade em água, experimentos sintéticos com potenciais antioxidantes mais elevados geralmente foram usados em experimentos de diferentes autores. Os resultados destes bastante numerosas experiências podem ser avaliadas positivamente: observou-se uma diminuição no tamanho da área de necrose em isquemia do miocárdio, devido à preservação das áreas de fronteira, reduzindo a frequência das arritmias graves, e em estado de choque - extensão de tempo de vida em animais de laboratório, e um aumento na sobrevivência a termo. Assim, esta direção de proteção farmacológica de membranas biológicas de danos em caso de choque e infarto do miocárdio (como causa de possível choque cardiogênico) deve ser considerada promissora. Apesar de uma boa justificativa teórica para a necessidade de usar antioxidantes como armadilhas de radicais hidroxilo, a experiência de sua aplicação clínica é muito pequena e os resultados são de muitas maneiras contraditórios.

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Inibidores de enzimas proteolíticas

O significado do uso de drogas neste grupo (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Consiste na inibição da acção autolítico prejudicial secundário de enzimas proteoliticas lisossómicas que são libertados devido a um aumento da permeabilidade da membrana de células lisossomas sangue e elementos de tecido devido a hipoxia, acidose, em violação da sua integridade e sob a influência de uma série de substâncias biologicamente ativas formadas localmente (autacoids). Saídas de enzimas proteolíticas, por sua vez, começa a destruir os complexos de proteína de membrana e também facilitar a tradução de "célula de choque" em estado de danos irreversíveis.

O efeito positivo dos inibidores das enzimas proteolíticas no curso do choque de diferentes gênes, infarto do miocárdio tem sido demonstrado por muitos autores em vários experimentos. Isso proporcionou uma base para a aplicação prática de inibidores de proteólise em choque e infarto do miocárdio com resultados satisfatórios. Não resolvendo, é claro, o problema como um todo, esses remédios são fatores adicionais úteis de terapia de choque.

Glucocorticóides e preparações de outros grupos farmacológicos

Os glucocorticóides têm um efeito multifacetado sobre o corpo, e sua eficácia no choque séptico e anafilático não está em dúvida hoje. Quanto aos glucocorticóides makrodoz aplicação choque (metilprednisolona, dexametasona, etc.), enfarte do miocárdio e isquemia cerebral, a primeira avaliação clínica excessivamente optimista foram substituídos e contido proporção mesmo preparações de utilidade negação. A partir da ação multifacetada dos glicocorticóides no corpo nesta seção, é aconselhável isolar o efeito protetor sobre elas nas membranas biológicas. Este efeito é em grande parte (ou inequivocamente) devido à capacidade dos glicocorticóides através do aparelho genético das células para ativar a síntese de proteínas específicas - lipocortinas, que inibem a ação de fosfolipases lisossômicas. Outros mecanismos putativos da ação estabilizadora da membrana dos glicocorticóides ainda não possuem uma justificativa suficientemente grave.

As fosfolipases (A e B) dos lipossomas atacam os principais componentes das membranas biológicas (membranas de plasma e organelas) - fosfolipídios, causando sua destruição, desintegração estrutural e funcional de várias membranas. A inibição da fosfolipase A também inibe a liberação de ácido araquidônico das membranas e seu envolvimento na cascata metabólica com a formação de leucotrienos, prostaglandinas e seus produtos secundários (tromboxanos, prostaciclina). Assim, simultaneamente, a função desses intermediários químicos em processos alérgicos, inflamatórios e trombóticos é inibida.

Deve-se enfatizar, no entanto, que, em condições de deficiência de energia, a síntese altamente intensiva de energia de lipocortinas pode ser difícil eo mecanismo de inibição mediada por fosfolipases pode revelar-se pouco confiável. Isso levou os pesquisadores a buscar substâncias sintéticas simples que possam inibir seletivamente os efeitos hidrolíticos das fosfolipases. Os primeiros sucessos nesta direção nos permitem avaliar de forma otimista as perspectivas de tal abordagem para proteger "células de choque" do dano autolítico às estruturas de membrana.

Outro fator que danifica a membrana em estado de choque e infarto do miocárdio são ácidos graxos não esterificados (NEFC) com uma longa cadeia de carbono (C12-C22), que exerce um efeito detergente nas membranas biológicas. Com o estresse que acompanha esta patologia, existem condições bastante favoráveis - ejeção de catecolaminas e ACTH. Estes hormônios do estresse são realizados (catecolaminas através de beta-AR) ativação da adenilato ciclase em adipócitos com a transferência para a forma ativa de lipases, a divisão das reservas de gordura e a liberação de quantidades significativas de NEFLC no sangue. O último não só tem um efeito prejudicial sobre as membranas, mas também inibe competitivamente a utilização de glicose pelas células. Os agentes anti-stress e beta-adrenolíticos (anaprilina ou propranolol, etc.) têm o efeito inibitório mais distinto no rendimento de NEFLC. O uso de beta-adrenoceptores é limitado ao estágio inicial do infarto do miocárdio, se para eles não há contra-indicações. Neste caso, sua contribuição pode ser significativa, no entanto, os meios de proteção contra o estresse são mais comuns.

Outra maneira de reduzir o NLC em excesso é aumentar a sua utilização pelas células na via de oxidação final global nas mitocôndrias. Uma das etapas que limitam a utilização do NEFIC é seu transporte através da membrana interna das mitocôndrias. O processo é realizado com a ajuda da transferase e um transportador de baixo peso molecular - carnitina. Síntese carnitina é bastante simples e a sua utilização em clínica e experimental em isquemia miocárdica e choque reduz o nível de NEFA no sangue devido à sua utilização mais intensiva em tecidos e necrose contribui para a redução do tamanho do coração, um curso mais favorável de choque.

Estabilizadora de membrana acção e tem um grupo de drogas com propriedades que melhoram antihypoxic de alguma forma o potencial da energia das células. Uma vez que para a manutenção da semi-permeabilidade de membranas biológicas, e os vários transportes de ATP-ase (bomba de iões), exige um fluxo constante de ATP de poupança de energia estrutura da membrana funcional, cobrar a sua superfície, a capacidade dos receptores de membrana responder aos neurotransmissores e hormonas, e as mitocôndrias - para realizar a fosforilação oxidativa são directamente relacionada com o potencial energético da célula. Portanto, o efeito específico antihypoxic das drogas neste grupo, bem como de compostos altamente exógenos já inerentemente contribui para a estabilização da membrana sob condições hipóxicas que acompanham qualquer tipo de choque. Além disso, alguns medicamentos antihypoxic (Gutimine, amtizol, etamerzol etc.) Inerentes à actividade antihypoxic marcadamente superiores tocoferol - um tipo de antioxidantes convencionais. Ao contrário de agentes antihypoxic (antigipoksantov) para os quais propriedades antioxidantes são opcionais e são uma adição útil à sua actividade primária, antioxidantes típicos (BHT, oksimetatsin, tocoferol, etc.), efeito antihypoxic completamente desprovido.