Metotrexato: instruções e utilização

O metotrexato, um membro do grupo dos antimetabólitos, é estruturalmente semelhante ao ácido fólico (pteroilglutâmico), consistindo de grupos pteridina ligados ao ácido para-aminobenzóico, que está ligado a resíduos de ácido glutâmico.

O metotrexato difere do ácido fólico pela substituição do grupo amino por um grupo carboxila na quarta posição da molécula de pteridina e pela adição de um grupo metil na posição 10 do ácido 4-aminobenzóico.

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Quando o metotrexato é indicado?

Com base nos resultados da análise de estudos controlados e sua meta-análise, bem como nos materiais de ensaios clínicos abertos e controlados de longo prazo do medicamento, foram tiradas as seguintes conclusões.

1. O metotrexato é o medicamento de escolha (“padrão ouro”) para artrite reumatoide ativa soropositiva.
2. Comparado com outros DMARDs, ele tem a melhor relação eficácia/toxicidade.
3. A descontinuação do tratamento geralmente ocorre devido à toxicidade do medicamento e não à falta de efeito.
4. Nos estágios iniciais (menos de 3 anos de duração) da artrite reumatoide grave, a monoterapia não é inferior em eficácia à monoterapia com inibidores de TNF-a.
5. O metotrexato é o principal medicamento na terapia combinada com DMARDs.
6. O metotrexato está associado a um risco reduzido de mortalidade em pacientes em comparação com outras abordagens padrão.

Há também evidências que apoiam a eficácia do metotrexato em outras doenças reumatológicas inflamatórias.

Características gerais

Quando administrado por via oral, o metotrexato é absorvido no trato gastrointestinal por transporte ativo e, em seguida, entra no fígado pela veia porta. O medicamento na dose de 10-25 mg é absorvido em 25-100%, em média, em 60-70%, e sua biodisponibilidade varia de 28 a 94%. Essas variações na biodisponibilidade do metotrexato quando administrado por via oral em diferentes pacientes são uma das razões que limitam o uso do medicamento.

A concentração máxima do fármaco no sangue é observada após 2 a 4 horas. Se o metotrexato for administrado com alimentos, a concentração máxima é adiada em cerca de 30 minutos, mas o nível de absorção e biodisponibilidade não se altera, permitindo que os pacientes tomem metotrexato durante as refeições. O fármaco liga-se à albumina (50%) e compete com outros fármacos por sítios de ligação com essa molécula.

O metotrexato é excretado principalmente pelos rins (80%) por filtração glomerular e secreção tubular e, em menor extensão, pelo sistema biliar (10-30%). O T1/2 do fármaco no plasma sanguíneo é de 2 a 6 horas. O desenvolvimento de insuficiência renal leva a uma diminuição da excreção do fármaco e aumenta sua toxicidade; com depuração de creatinina inferior a 50 ml/min, a dose de metotrexato deve ser reduzida em pelo menos 50%.

Apesar de sua eliminação relativamente rápida do sangue, os metabólitos do metotrexato são encontrados intracelularmente por 7 dias ou mais após uma única dose do medicamento. Em pacientes com artrite reumatoide, o metotrexato acumula-se intensamente no tecido sinovial das articulações. Ao mesmo tempo, o metotrexato não apresenta efeito tóxico significativo sobre os condrócitos in vitro e in vivo.

Como o metotrexato funciona?

A eficácia terapêutica e as reações tóxicas que ocorrem durante o tratamento devem-se, em grande parte, às propriedades antifolato do fármaco. No corpo humano, o ácido fólico é decomposto pela enzima di-hidrofolato redutase para formar produtos metabolicamente ativos de ácidos di-hidrofólico e tetra-hidrofólico, que participam da conversão de homocisteína em metionina, da formação de purinas e do timidilato, necessários para a síntese de DNA. Um dos principais efeitos farmacológicos do metotrexato é a inativação da di-hidrofolato redutase. Além disso, o metotrexato sofre poliglutamilação na célula para formar metabólitos que afetam significativamente a atividade biológica do fármaco. Esses metabólitos, ao contrário do metotrexato nativo, têm um efeito inibitório não apenas sobre a di-hidrofolato redutase, mas também sobre outras enzimas dependentes de folato, incluindo a timidilato sintetase, a 5-aminoimidazol-4-carboxamido ribonucleotídeo, a transamilase, etc.

Supõe-se que a inibição completa da di-hidrofodato redutase, levando à diminuição da síntese de DNA, ocorra principalmente com a administração de doses ultra-altas de metotrexato (100-1000 mg/m²) e seja a base da ação antiproliferativa do fármaco, importante no tratamento de pacientes com câncer. Se o metotrexato for utilizado em baixas doses, os efeitos farmacológicos do fármaco estão associados à ação de seus metabólitos glutamatérgicos, que inibem a atividade do 5-aminoimidazol-4-carboxamido ribonucleotídeo, o que leva ao acúmulo excessivo de adenosina. O nucleosídeo purínico adenosina, formado após a clivagem intracelular do trifosfato de adenosina, tem a capacidade de suprimir a agregação plaquetária e modular as reações imunológicas e inflamatórias.

Alguns dos efeitos farmacológicos do metotrexato podem estar relacionados ao seu efeito na síntese de poliaminas, que são necessárias para a proliferação celular e síntese de proteínas e estão envolvidas em respostas imunes mediadas por células.

O metotrexato possui efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores, a base desses efeitos são os seguintes mecanismos:

• indução de apoptose de células de rápida proliferação, e em particular linfócitos T ativados, fibroblastos e sinoviócitos;
• inibição da síntese de citocinas pró-inflamatórias IL-1 e TNF-a:
• aumento da síntese de citocinas anti-inflamatórias IL-4 e IL-10;
• supressão da atividade da metaloproteinase da matriz.

Metotrexato: O que o paciente precisa saber?

• convencê-los a evitar álcool (bebidas destiladas, vinho e cerveja): o risco de danos ao fígado aumenta; ingestão excessiva de cafeína: a eficácia do tratamento diminui; uso descontrolado de AINEs;
• informar homens e mulheres em idade reprodutiva sobre a necessidade de contracepção;
• discutir potenciais interações medicamentosas, especialmente com salicilatos e AINEs de venda livre.
• convencer a parar imediatamente de tomar metotrexato se surgirem sinais de infecção, tosse, falta de ar, sangramento;
• preste atenção especial ao fato de que o metotrexato é tomado uma vez por semana e o uso diário do medicamento pode levar a complicações fatais;
• chamar a atenção para a necessidade de um monitoramento dinâmico cuidadoso;
• descrever os efeitos colaterais mais comuns do tratamento e fornecer recomendações para reduzir seu risco e gravidade.

Dosagem

O metotrexato é prescrito uma vez por semana (por via oral ou parenteral); o uso mais frequente do medicamento está associado ao desenvolvimento de reações tóxicas agudas e crônicas.

O medicamento é administrado fracionadamente, com intervalo de 12 horas, de manhã e à noite. A dose inicial é de 7,5 mg/semana, e para idosos e pessoas com insuficiência renal, 5 mg/semana. A eficácia e a toxicidade são avaliadas após cerca de 4 semanas; com tolerância normal, a dose de metotrexato é aumentada em 2,5 a 5 mg por semana.

A eficácia clínica do metotrexato depende da dose na faixa de 7,5 a 25 mg/semana. Não é aconselhável tomar o medicamento em doses superiores a 25-30 mg/semana (não foi comprovado aumento do efeito).

Se não houver efeito com a administração oral ou se ocorrerem reações tóxicas no trato gastrointestinal, deve-se utilizar a administração parenteral (intramuscular ou subcutânea). A ausência de efeito com a administração oral de metotrexato pode ser devida à baixa absorção no trato gastrointestinal.

De acordo com os padrões modernos, o metotrexato para artrite reumatoide deve ser combinado com ácido fólico (5-10 mg/semana após tomar metotrexato), o que reduz o risco de desenvolver efeitos colaterais no esôfago, trato gastrointestinal e fígado; citopenia e níveis de homocisteína.

Em caso de superdosagem de metotrexato ou desenvolvimento de efeitos colaterais hematológicos agudos, recomenda-se tomar de duas a oito doses de ácido fólico (15 mg a cada 6 horas), dependendo da dose de metotrexato.

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Quando o metotrexato é contraindicado?

Contra-indicações absolutas:

• doença hepática;
• infecções graves;
• gravidez;
• dano pulmonar grave;
• insuficiência renal grave (depuração de creatinina <50 ml/min);
• pancitopenia;
• neoplasias malignas;
• consumo excessivo de álcool;
• Terapia de raios X.

Contra-indicações relativas:

• obesidade;
• diabetes mellitus;
• insuficiência renal moderada;
• citopenia;
• neoplasias malignas;
• úlcera gástrica e úlcera duodenal;
• terapia anticoagulante;
• infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
• consumo moderado de álcool;
• uso de outros medicamentos hepatotóxicos.

Antes da prescrição do metotrexato e durante o tratamento, é necessário um exame clínico regular do paciente para monitorar sua condição.

Os dados sobre o risco de complicações pós-operatórias em pacientes em uso de metotrexato são contraditórios. Segundo alguns deles, o metotrexato não aumenta o risco de infecções pós-operatórias precoces ou outras complicações durante o ano de observação. Em pacientes em uso de metotrexato, observa-se uma diminuição na frequência de exacerbações da artrite reumatoide no período pós-operatório.

Indicações para descontinuação do metotrexato antes da cirurgia: idade avançada, insuficiência renal, diabetes mellitus não controlado, danos graves no fígado e nos pulmões, uso de glicocorticosteroides >10 mg/dia.

Efeitos colaterais

O metotrexato pode causar o desenvolvimento de diversos efeitos colaterais. Eles são convencionalmente divididos em três categorias principais:

1. Efeitos associados à deficiência de folato (estomatite, supressão da hematopoiese) que podem ser corrigidos pela prescrição de ácido fólico ou folínico.
2. Reações "idiossincráticas" ou alérgicas (pneumonite), às vezes aliviadas pela interrupção do tratamento.
3. Reações associadas ao acúmulo de metabólitos poliglutaminados (lesão hepática).

É importante ressaltar que muitos efeitos colaterais podem ser causados pelo uso incorreto do medicamento devido a erros de pacientes, farmacêuticos ou médicos.

Os fatores de risco para o desenvolvimento de reações adversas incluem:

• hiperglicemia;
• aumento do índice de massa corporal;
• falta de ácido fólico na terapia (leva ao aumento do nível de transaminases hepáticas);
• diminuição dos níveis de albumina (leva à trombocitopenia);
• consumo de álcool;
• alta dose cumulativa e uso prolongado de metotrexato (leva a danos no fígado);
• disfunção renal;
• presença de sintomas extra-articulares (distúrbios hematológicos).

Para reduzir a gravidade dos efeitos colaterais do metotrexato, recomenda-se:

• usar AINEs de ação curta em terapia combinada com ele;
• evitar prescrever ácido acetilsalicílico (e, se possível, diclofenaco);
• no dia da administração do metotrexato, substituir os AINEs por glicocorticosteroides de baixa dosagem;
• tomar metotrexato à noite;
• reduzir a dose de AINEs antes e/ou depois de tomar metotrexato;
• mudar para outro AINE;
• mudar para administração parenteral de metotrexato;
• prescrever medicamentos antieméticos;
• Evite beber álcool (aumenta a toxicidade do metotrexato) e substâncias ou alimentos que contenham cafeína (reduz a eficácia do metotrexato).

O metotrexato não deve ser administrado a pacientes com insuficiência renal ou a pacientes com suspeita de doença pulmonar grave.

Recomendações para médicos sobre a educação de pacientes que tomam metotrexato.