Miastenia gravis - Tratamento

O tratamento da miastenia inclui terapia sintomática com inibidores da acetilcolinesterase e terapia que visa modificar a história natural da doença (timectomia, imunossupressão com corticosteroides, azatioprina e/ou ciclosporina, plasmaférese, imunoglobulina intravenosa). Embora o conhecimento da patogênese da miastenia, sem dúvida, ajude a explicar os efeitos benéficos desses tratamentos, infelizmente, não existem grandes ensaios clínicos duplo-cegos e controlados para determinar qual tratamento é mais apropriado para um determinado paciente em um determinado momento. Como resultado, diferentes especialistas recomendam diferentes regimes de tratamento para miastenia.

Os medicamentos anticolinesterásicos podem aumentar a força muscular prolongando a meia-vida do AChR na junção neuromuscular, aumentando a probabilidade de o neurotransmissor atravessar a fenda sináptica alargada e interagir com a quantidade reduzida de AChR na membrana muscular. A piridostigmina é o inibidor da acetilcolinesterase mais utilizado. O tratamento geralmente é iniciado com uma dose de 60 mg, administrada de 4 a 6 vezes ao dia. Uma forma de liberação prolongada de piridostigmina, contendo 180 mg, está disponível e geralmente é administrada ao deitar para manter a força muscular nas primeiras horas da manhã e permitir que o paciente ingira a dose matinal. A ação farmacológica de uma dose de 60 mg inicia-se após 30 a 60 minutos e atinge o pico após 2 a 3 horas, enfraquecendo em 2 a 3 horas. A sensibilidade muscular ao fármaco é variável; portanto, para aumentar sua força, a dose e a frequência de administração do fármaco devem ser aumentadas. No entanto, raramente ocorre a necessidade de tomar o medicamento em uma dose superior a 120 mg com mais frequência do que a cada 3 horas. É importante observar que, com o aumento da dose de um inibidor da acetilcolinesterase, a força pode aumentar em alguns músculos, enquanto em outros pode diminuir. Durante o período de tratamento, é necessário monitorar cuidadosamente para que a melhora na função de certos grupos musculares não seja acompanhada por uma deterioração da função respiratória, que deve ser monitorada com especial atenção. Os efeitos colaterais dos inibidores da acetilcolinesterase incluem diarreia, espasmos dolorosos e aumento da secreção brônquica, a maioria dos quais são facilmente corrigidos. Como os inibidores da acetilcolinesterase proporcionam apenas melhora sintomática, eles são frequentemente combinados com terapia imunossupressora, o que afeta o curso da doença.

Os corticosteroides têm, sem dúvida, um efeito positivo na miastenia, mas não há consenso entre os especialistas sobre o esquema ideal para seu uso. O efeito terapêutico dos corticosteroides provavelmente está associado à sua influência nos processos imunológicos, mas os mecanismos específicos de sua ação na miastenia permanecem obscuros. Assim como em outras doenças autoimunes, iniciar o tratamento com altas doses de corticosteroides pode alcançar um efeito mais rápido do que prescrever doses mais baixas. Os efeitos colaterais são o principal fator que limita a duração da terapia com corticosteroides. Esses efeitos colaterais incluem diabetes mellitus, úlcera gástrica, hipertensão arterial, ganho de peso, retenção de líquidos, necrose óssea asséptica, osteoporose e catarata. Preocupações também são levantadas pela possibilidade de infecções recorrentes, que frequentemente ocorrem com o uso de qualquer regime de tratamento. Se o paciente apresentar uma dessas condições (por exemplo, diabetes mellitus ou úlcera gástrica), os corticosteroides são contraindicados antes do tratamento.

O uso de corticosteroides na miastenia está associado a um risco particular, uma vez que altas doses podem provocar um rápido aumento da fraqueza, especialmente dos músculos respiratórios. Dependendo da dose e da via de administração, essa complicação pode ocorrer de 4 a 7 dias após o início do tratamento. Portanto, altas doses de corticosteroides devem ser prescritas apenas com a possibilidade de monitoramento cuidadoso da condição do paciente. Em casos de fraqueza grave dos músculos orofaríngeos ou respiratórios, a hospitalização geralmente é indicada para garantir o monitoramento do estado neurológico, da função respiratória e da resposta ao tratamento. Na miastenia generalizada grave em pacientes com distúrbios de deglutição e insuficiência respiratória leve a moderada, na ausência de contraindicações, altas doses de metilprednisolona intravenosa (1000 mg/dia por 5 dias) podem ser usadas com monitoramento cuidadoso da glicemia, pressão arterial e função respiratória. Preparações de cálcio e antagonistas dos receptores H2 devem ser prescritos ao mesmo tempo. Se a função respiratória piorar, o paciente deve ser transferido para a unidade de terapia intensiva e outros métodos de imunoterapia, como plasmaférese e imunoglobulina intravenosa, devem ser considerados. À medida que os sintomas diminuem, o paciente passa a receber prednisolona oral em dias alternados. Alguns centros administraram com sucesso metilprednisolona intravenosa usando regimes ligeiramente diferentes.

Em casos de fraqueza leve, os pacientes podem ser tratados ambulatorialmente. Inicialmente, a prednisolona é prescrita na dose de 60 mg/dia, diariamente, e após algumas semanas, o medicamento é gradualmente alterado para em dias alternados. Posteriormente, a dose de prednisolona é reduzida em 10 mg por mês até a dose mínima que garante a manutenção do efeito clínico. Normalmente, a dose de manutenção é de 15 a 20 mg em dias alternados. No entanto, mesmo tomando uma dose de 60 mg/dia, alguns pacientes apresentam fraqueza crescente repentina. Nesse sentido, alguns especialistas iniciam o tratamento com uma dose de 20 mg/dia e, em seguida, aumentam a dose em 10 mg semanalmente até atingir a dose de 60 mg/dia. Em seguida, eles mudam gradualmente para o uso do medicamento em dias alternados. Aumentando lentamente a dose do corticosteroide, é possível evitar uma deterioração repentina da função respiratória, mas com esse esquema, o efeito terapêutico se desenvolve mais lentamente e a probabilidade de outros efeitos colaterais não diminui. A necessidade de uma redução gradual na dose de corticosteroide é ditada pelo desejo de equilibrar a melhora clínica na forma de aumento da força muscular com o aumento do risco de efeitos colaterais. No entanto, se a dose de corticosteroide for reduzida muito rapidamente, os sintomas de miastenia podem aumentar.

A azatioprina na dose de 2-3 mg/kg/dia tem um efeito positivo em uma proporção significativa (70-90%) dos pacientes com miastenia gravis. Como mostram os ensaios clínicos, a eficácia da monoterapia com prednisolona ou azatioprina, bem como de sua combinação, não difere significativamente. No entanto, em casos graves com resistência à prednisolona, uma combinação de prednisolona e azatioprina pode ser eficaz. As desvantagens da azatioprina incluem o desenvolvimento lento do efeito clínico (ocorre somente após 3-6 meses). O tratamento com azatioprina geralmente é iniciado com uma dose de 50 mg/dia, sendo então aumentado em 50 mg a cada 3 dias até atingir uma dose diária de 150-200 mg. Atenção especial deve ser dada à possibilidade de desenvolvimento de complicações hematológicas e danos hepáticos. O efeito irritante no trato gastrointestinal pode ser enfraquecido se a azatioprina for administrada fracionadamente após as refeições. A possibilidade de um efeito mutagênico exclui o uso de azatioprina em mulheres férteis. O uso de azatioprina também é limitado pelo seu custo relativamente alto.

De acordo com alguns dados, a ciclosporina causa melhora significativa em pacientes com miastenia gravis que não foram previamente tratados com agentes imunossupressores. O tratamento com ciclosporina inicia-se com uma dose de 5 mg/kg/dia, prescrita em duas doses com intervalos de 12 horas, sob controle dos níveis séricos do medicamento. O uso da ciclosporina é limitado pelo seu alto custo e pelos possíveis efeitos colaterais, incluindo efeitos tóxicos nos rins e fígado, e hipertensão arterial, que, no entanto, podem ser corrigidos com a redução da dose do medicamento. No entanto, devido ao alto custo e ao risco de efeitos colaterais, a maioria dos médicos não considera a ciclosporina o medicamento de escolha para miastenia gravis.

A plasmaférese é indicada principalmente em casos de aumento súbito dos sintomas de miastenia gravis, quando é necessário aumentar a força muscular em preparação para a cirurgia, quando se desenvolvem efeitos colaterais dos corticosteroides e quando outros tratamentos são ineficazes. A plasmaférese causa uma melhora que pode durar apenas alguns dias, mas às vezes dura várias semanas. Na maioria das vezes, são realizadas 6 sessões com reposição de 2 litros ao longo de 9 dias. Após o procedimento, 30 mg de prednisolona e 100 mg de ciclofosfamida são prescritos diariamente para evitar um aumento rebote dos sintomas. Após o término do tratamento com plasmaférese, o regime de prednisolona é alterado - o paciente alterna doses de 50 mg e 10 mg do medicamento em dias alternados, a ciclofosfamida é prescrita por 1 mês e, em seguida, descontinuada. A combinação da plasmaférese com os dois agentes imunossupressores indicados permite estender seu efeito, geralmente limitado no tempo, por vários meses. Como resultado, muitos pacientes tratados com este regime não necessitam de nova plasmaférese até 1 ano depois. Os efeitos colaterais com este regime são geralmente mínimos. O uso da plasmaférese é limitado principalmente pelo alto custo e pelas possíveis complicações, como dor e infecção, associadas à colocação de um shunt para fornecer acesso ao leito vascular.

A imunoglobulina intravenosa também é utilizada com sucesso na miastenia. Em média, o efeito da imunoglobulina surge após alguns dias e dura várias semanas, mas a reação varia muito entre os pacientes. Se houver contraindicações ao uso de corticosteroides e plasmaférese, a administração intravenosa de imunoglobulina pode ser o método de escolha. Na miastenia, a imunoglobulina é prescrita na mesma dose que em outras doenças neuromusculares, ou seja, 2 g/kg. É administrada por via intravenosa em várias doses ao longo de 2 a 5 dias. Para manter o efeito, utiliza-se a "pulsoterapia" com administração intravenosa de 600 mg/kg de imunoglobulina uma vez por mês. Embora o mecanismo de ação da imunoglobulina na miastenia não seja precisamente conhecido, é provavelmente o mesmo que em outras doenças: devido à presença de anticorpos anti-idiotípicos que bloqueiam os componentes Fc dos anticorpos, a imunoglobulina impede a deposição de complemento, o desenvolvimento de uma reação imunológica e a produção de citocinas. Os efeitos colaterais da imunoglobulina – calafrios, dor de cabeça, febre – já foram descritos anteriormente. O principal fator que limita o uso da imunoglobulina intravenosa é o seu alto custo. Em um estudo recente, 87 pacientes com miastenia gravis com piora dos sintomas foram randomizados em dois grupos, que foram tratados com três sessões de plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa (400 mg/kg) por 3 a 5 dias. O efeito foi observado com o uso de ambos os métodos, mas com o uso da imunoglobulina, os efeitos colaterais foram um pouco menos comuns. O tamanho da amostra neste estudo foi bastante pequeno, e ensaios clínicos maiores, bem delineados e controlados são necessários para comparar a eficácia da plasmaférese e da imunoglobulina intravenosa e determinar o regime ideal para seu uso.

A timectomia também tem, sem dúvida, um efeito positivo na miastenia. Seu efeito continua a aumentar mesmo 7 a 10 anos após a operação, com uma taxa de remissão de aproximadamente 50%. A melhora é observada tanto em homens quanto em mulheres e é duradoura. Em mulheres com início precoce da doença, hiperplasia do timo e altos títulos de anticorpos contra AChR, o efeito aparece mais cedo, mas nem sempre é mais significativo. Em pacientes com mais de 60 anos de idade, o tecido timo funcional é muito limitado em tamanho e, portanto, a eficácia da timectomia pode ser menor. A preparação ideal para a cirurgia em pacientes com fraqueza grave pode exigir plasmaférese preliminar ou terapia imunossupressora. Nas mãos de um cirurgião experiente, o acesso transtorácico transesternal cria as melhores condições para a remoção máxima do tecido timo. O tratamento pós-operatório, realizado em unidade de terapia intensiva por especialistas experientes, garante um bom resultado final. A presença de um timoma no mediastino anterior, detectado por tomografia computadorizada, requer intervenção cirúrgica. No período pós-operatório, a sensibilidade dos pacientes aos inibidores da acetilcolinesterase aumenta acentuadamente, portanto, é necessária cautela ao usar esses medicamentos nas primeiras 24-36 horas após a cirurgia.

O desenvolvimento de uma crise miastênica com dificuldades respiratórias e de deglutição requer hospitalização de emergência. Uma diminuição da capacidade vital dos pulmões abaixo de 2 L é uma indicação para transferência para uma unidade de terapia intensiva com experiência no tratamento de insuficiência respiratória. Com deterioração adicional da função respiratória e uma diminuição da capacidade vital dos pulmões abaixo de 1 L ou 25% do valor esperado, a intubação e a ventilação mecânica são indicadas. Atenção especial também deve ser dada ao equilíbrio hidroeletrolítico e ao possível desenvolvimento de infecção. Na unidade de terapia intensiva, na ausência de infecção, a plasmaférese é indicada para acelerar a recuperação. Na presença de infecção, a imunoglobulina intravenosa é preferível em combinação com terapia antibacteriana adequada. Embora a terapia imunossupressora também possa ser eficaz, um fator mais importante que determina o desfecho da crise é, aparentemente, a terapia de suporte adequada e, acima de tudo, a terapia respiratória, realizada por especialistas experientes. Hoje, o prognóstico para pacientes com miastenia melhorou drasticamente, com mais de 90% deles capazes de retornar a uma vida plena e produtiva.

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