Microangiopatia trombótica - Causas e patogénese

As causas da microangiopatia trombótica são variadas. Existem formas infecciosas da síndrome hemolítico-urêmica e aquelas não associadas à infecção, as esporádicas. A maioria dos casos de síndrome hemolítico-urêmica infecciosa (90% em crianças e cerca de 50% em adultos) apresenta um pródromo intestinal — típico, associado à diarreia ou à síndrome hemolítico-urêmica pós-diarreica. O patógeno mais comum nessa forma de síndrome hemolítico-urêmica é a E. coli, que produz verotoxina (também conhecida como toxina semelhante a shiga por sua semelhança estrutural e funcional com a toxina da Shigella dysenteriae tipo I, que também causa a síndrome hemolítico-urêmica). Quase 90% dos pacientes com diarreia + síndrome hemolítico-urêmica em países economicamente desenvolvidos estão infectados com E. coli sorotipo 0157:H, mas são conhecidos pelo menos mais 10 sorotipos desse patógeno associados ao desenvolvimento de microangiopatia trombótica. Em países em desenvolvimento, juntamente com a E. coli, o patógeno é frequentemente a Shigella dysenteriae tipo I.

A síndrome hemolítico-urêmica pós-diarreica é a causa mais comum de insuficiência renal aguda em crianças. A incidência de diarreia + síndrome hemolítico-urêmica é em média de 1,5 a 2,1 casos por 100.000 crianças por ano, com a maior incidência em crianças menores de 5 anos (6/100.000 por ano). Em adultos de 20 a 49 anos, a incidência diminui para 1/100.000, atingindo um mínimo de 0,5/100.000 em pessoas com mais de 50 anos. A síndrome hemolítico-urêmica pós-diarreica é disseminada em todo o mundo, com surtos às vezes ocorrendo em proporções epidêmicas, mais frequentemente em instituições infantis e casas de repouso. A incidência é caracterizada por flutuações sazonais, com seu pico ocorrendo nos meses de verão. O gado é um reservatório natural de patógenos de diarreia + síndrome hemolítico-urêmica. A contaminação bacteriana de produtos alimentícios, especialmente carne e laticínios, bem como da água, pode levar ao desenvolvimento de colite hemorrágica, que é complicada pela síndrome hemolítico-urêmica em 5 a 10% dos casos. Crianças de 9 meses a 4 anos são as mais frequentemente afetadas, com probabilidade igual para meninos e meninas.

Cerca de 10% dos casos de síndrome hemolítico-urêmica em crianças e mais de 50% em adultos ocorrem sem pródromo diarreico (a chamada SHU-D atípica, não associada à diarreia). Embora em alguns casos possa ser de natureza infecciosa (desenvolve-se após uma infecção viral, infecção causada por pneumococo produtor de neuraminidase, AIDS), geralmente essa forma de síndrome hemolítico-urêmica não está associada a infecção. A maioria dos casos de SHU-D é idiopática, alguns são hereditários.

A púrpura trombocitopênica trombótica é muito menos comum do que a síndrome hemolítico-urêmica (0,1-0,37 casos por 100.000), principalmente em mulheres adultas. O pico de incidência ocorre na 3ª ou 4ª décadas de vida. A púrpura trombocitopênica trombótica pode se desenvolver de novo, sem fatores prévios (púrpura trombocitopênica trombótica idiopática ou clássica), mas também existe uma forma familiar da doença. Na maioria dos pacientes com essa forma, a doença torna-se crônica e recorrente, com exacerbações frequentes.

Juntamente com a síndrome hemolítico-urêmica e a púrpura trombocitopênica trombótica, distinguem-se formas secundárias de microangiopatia trombótica. Um complexo de sintomas semelhante em sinais morfológicos e clínicos à SHU/PTT pode se desenvolver em mulheres durante a gravidez e após o parto, com hipertensão arterial maligna e doenças sistêmicas - lúpus eritematoso sistêmico e esclerodermia sistêmica, AIDS. No final do século XX, sua ocorrência também foi associada à síndrome antifosfolipídica. O desenvolvimento de microangiopatia trombótica é possível em pacientes com neoplasias malignas (em 50% dos casos, é detectado adenocarcinoma gástrico metastático, menos frequentemente - câncer de cólon, câncer de mama, câncer de pulmão de pequenas células), em receptores de transplantes de medula óssea, coração, fígado e rim. Recentemente, a microangiopatia trombótica tem sido cada vez mais descrita com o uso de medicamentos, cuja lista está em constante expansão. Os agentes mais comuns que levam ao desenvolvimento de SHU/PTT são anticoncepcionais orais, medicamentos antitumorais (mitomicina, bleomicina, cisplatina), inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), ticlopidina, clopidogrel, interferon alfa e quinina.

Patogênese da microangiopatia trombótica

A microangiopatia trombótica é uma condição comum a inúmeras doenças com diferentes mecanismos patogênicos. No entanto, independentemente de a microangiopatia trombótica se desenvolver primária ou secundariamente, o elo central na patogênese é o dano ao endotélio vascular em órgãos-alvo, principalmente nos rins. Ao mesmo tempo, os mecanismos desencadeadores da ativação das células endoteliais são diferentes: exo e endotoxinas bacterianas em formas típicas da síndrome hemolítico-urêmica, o efeito de anticorpos ou complexos imunes em doenças sistêmicas e medicamentos.

A patogênese da síndrome hemolítico-urêmica pós-diarreica foi estudada com mais detalhes. Nessa forma da doença, cujo agente causador é a Escherichia coli sorotipo 0157:H7, na maioria dos casos, o dano ao endotélio dos microvasos renais induz a verotoxina. A verotoxina consiste na subunidade A, que tem efeito citotóxico, e 5 subunidades B, que se ligam a receptores glicolipídicos específicos da membrana celular, permitindo que a subunidade A penetre na célula. Após a internalização, a subunidade A inibe a síntese proteica, levando à morte celular. Os receptores para a verotoxina são determinados nas membranas do endotélio dos microvasos, incluindo os capilares glomerulares, principalmente na infância. Com a idade, seu número diminui, o que explica a incidência predominante da síndrome hemolítico-urêmica em crianças. Ao entrar no corpo com alimentos ou água contaminados, cepas de E. coli produtoras de verotoxina ligam-se a receptores específicos na mucosa do cólon, produzem exo e endotoxinas, multiplicam-se e causam danos e morte celular, o que leva ao desenvolvimento de colite, frequentemente hemorrágica. Ao entrar na corrente sanguínea sistêmica, a verotoxina causa danos aos órgãos-alvo, que na grande maioria dos casos se manifestam em sintomas clínicos de síndrome hemolítico-urêmica e, menos frequentemente, de púrpura trombocitopênica trombótica.

O lipopolissacarídeo bacteriano (endotoxina) pode atuar sinergicamente com a verotoxina, agravando o dano às células endoteliais por meio da indução da síntese local de citocinas pró-inflamatórias – fator de necrose tumoral α (TNF-α) e interleucina 1β (IL-1β). Por sua vez, o aumento da produção de TNF-α contribui para o aumento do dano endotelial, estimulando a ativação de neutrófilos na área lesada do vaso, com subsequente liberação de mediadores tóxicos para a parede vascular. O efeito sinérgico da verotoxina e da endotoxina bacteriana no aumento renal local da síntese de TNF-α, demonstrado no experimento, explica parcialmente a gravidade do dano renal na síndrome hemolítico-urêmica típica.

O elo-chave na patogênese da púrpura trombocitopênica trombótica é atualmente considerado a presença de multímeros supergrandes do fator de von Willebrand (v. W.) no sangue, cuja liberação maciça das células endoteliais durante a microangiopatia trombótica é considerada um mecanismo importante de aumento da agregação plaquetária, uma vez que esses multímeros supergrandes se ligam aos receptores na membrana plaquetária de forma mais eficaz do que os normais, o que leva à rápida formação de trombos no leito microcirculatório. Os multímeros supergrandes de v. W. são detectados na corrente sanguínea de pacientes com púrpura trombocitopênica trombótica e desaparecem após a recuperação, provavelmente como resultado do fato de que sua quantidade excessiva durante o período agudo da doença excede as capacidades de proteólise. A persistência de multímeros supergrandes de v. W. na púrpura trombocitopênica trombótica está associada a uma deficiência da protease que os decompõe. Em casos familiares da doença, esse defeito é hereditário e permanente; nas formas adquiridas de púrpura trombocitopênica trombótica, ela é transitória, causada pela presença de anticorpos inibitórios.

A consequência do dano endotelial, independentemente da causa, é a perda de sua tromborresistência natural, que é mantida por uma série de substâncias biologicamente ativas produzidas por células endoteliais intactas (trombomodulina, ativador do plasminogênio tecidual, prostaciclina, óxido nítrico). Sua ação previne a agregação plaquetária e a formação de coágulos de fibrina. O endotélio ativado, ao contrário, produz mediadores com pronunciado efeito pró-coagulante e pró-agregante: fator de von Willebrand, inibidor do ativador do plasminogênio, fator tecidual. Em resposta ao dano ao endotélio vascular na microangiopatia trombótica, além da liberação excessiva de f. V., há uma diminuição na produção de prostaciclina e óxido nítrico, que são poderosos antiagregantes, o que também contribui para a formação de trombos. Além do aumento da função plaquetária, a patogênese da microangiopatia trombótica é amplamente afetada pela interrupção da ligação plasmática da coagulação e da fibrinólise. Isso é causado pelo aumento da expressão do fator tecidual na superfície das células endoteliais, seguido pela ativação local da coagulação em áreas de dano endotelial com aumento da formação e deposição de fibrina. Os processos de formação de fibrina também são facilitados pela redução da produção do inibidor do fator tecidual, uma proteína anticoagulante endógena pertencente à família das serina proteases. Além disso, a microangiopatia trombótica é caracterizada pela supressão local da fibrinólise em áreas de dano microvascular devido ao aumento da produção do inibidor do ativador do plasminogênio. Assim, o dano ao endotélio vascular na microangiopatia trombótica leva a um desequilíbrio pronunciado entre os mecanismos anti e pró-coagulantes, com predominância do último, o que resulta no aumento da formação de trombos no leito microcirculatório de vários órgãos, mas principalmente dos rins e do sistema nervoso central.

A patogênese da SHU-D é menos compreendida. A maioria dos casos está associada aos efeitos de medicamentos ou outros fatores que danificam o endotélio ou potencializam a trombose microvascular. Nas formas familiares da doença, níveis baixos do componente C3 do complemento são encontrados no plasma sanguíneo, o que é consequência da deficiência do fator H, uma proteína que regula a via alternativa de ativação do complemento. Esse defeito é causado por múltiplas mutações no gene do fator H. Como resultado da perda da influência reguladora do fator H, há ativação constante do complemento, levando a dano endotelial e microtrombose.

Os principais sintomas da SHU/PTT: trombocitopenia, anemia hemolítica e insuficiência renal estão diretamente relacionados à formação de trombos intravasculares. A trombocitopenia é consequência da ativação com subsequente consumo de plaquetas em áreas de endotélio vascular danificado; a anemia hemolítica é o dano aos eritrócitos em contato com trombos que preenchem o leito microcirculatório. O comprometimento da função renal está associado ao dano isquêmico causado pela diminuição da perfusão devido à oclusão trombótica dos vasos intrarrenais.

Patomorfologia da microangiopatia trombótica

Independentemente da causa e dos principais mecanismos patogênicos, o quadro morfológico é o mesmo para todas as formas de microangiopatia trombótica. A patologia vascular renal, característica da microangiopatia trombótica, é caracterizada por dano ao endotélio e trombose de vasos de pequeno calibre, dano predominante às arteríolas e isquemia glomerular. Os principais sinais morfológicos da microangiopatia trombótica são edema de células endoteliais com seu descolamento da membrana basal, expansão do espaço subendotelial com acúmulo de material membranoso neoformado. A microangiopatia trombótica é um tipo especial de dano vascular, no qual a trombose e a necrose das artérias e arteríolas renais não são acompanhadas por infiltração celular da parede vascular.

O quadro histológico da síndrome hemolítico-urêmica depende da sua forma e da idade dos pacientes. Existem dois tipos principais de patologia que podem se sobrepor. A síndrome hemolítico-urêmica D + em crianças menores de 2 anos é caracterizada principalmente por dano glomerular. Na fase inicial da doença, predominam trombos nos capilares glomerulares, sem ou com dano mínimo às arteríolas. Após vários meses, as alterações praticamente desaparecem na maioria dos glomérulos, mas alguns glomérulos tornam-se escleróticos. Nos casos clinicamente mais graves, observa-se necrose cortical focal. A necrose cortical difusa, descrita em 1955 por S. Gasser, é atualmente extremamente rara.

Em crianças maiores, adultos e na síndrome hemolítico-urêmica atípica, desenvolve-se predominantemente dano arteriolar, com a localização mais frequente do processo microangiopático nas arteríolas aferentes. No dano agudo às arteríolas, observa-se edema e proliferação de células miointimais, levando ao estreitamento ou obliteração do lúmen do vaso. Necrose segmentar da parede vascular ou trombose das arteríolas com deposição de fibrina nos locais de dano são possíveis. O curso crônico do processo é caracterizado pelo acúmulo de fibras colágenas na parede vascular, estiramento e hiperplasia das células miointimais, que adquirem um arranjo concêntrico peculiar semelhante a uma "casca de cebola", o que causa oclusão fibrosa do lúmen do vaso. Essas alterações levam à isquemia glomerular secundária com colapso glomerular, manifestado pela retração das alças capilares, espessamento e enrugamento da parede capilar. Com a obliteração completa do lúmen das arteríolas, desenvolve-se necrose glomerular. Danos isquêmicos graves aos glomérulos podem levar à necrose cortical focal. Os sinais morfológicos de isquemia glomerular geralmente se combinam em pacientes com síndrome hemolítico-urêmica atípica com trombose dos capilares glomerulares. No tipo de dano arteriolar, também ocorrem alterações nas artérias arqueadas e interlobares.

A púrpura trombocitopênica trombótica é caracterizada por danos à microcirculação não apenas dos rins, mas também do cérebro, coração, pâncreas e glândulas suprarrenais. As alterações morfológicas nos rins na púrpura trombocitopênica trombótica são semelhantes às do tipo de dano arteriolar na síndrome hemolítico-urêmica.

Em todas as formas de microangiopatia trombótica, as lesões glomerulares são focais e, via de regra, apenas segmentos glomerulares individuais são afetados. Sinais importantes de microangiopatia trombótica são o espessamento e o duplo contorno das membranas basais glomerulares, que podem mimetizar o quadro de glomerulonefrite mesangiocapilar. Mesangiólise e dilatação aneurismática de capilares e arteríolas glomerulares são observadas em biópsias renais em um pequeno número de pacientes com microangiopatia trombótica. O exame imuno-histoquímico em todos os tipos de microangiopatia trombótica revela depósitos de fibrina nos capilares e arteríolas glomerulares; na púrpura trombocitopênica trombótica, depósitos de IgG podem ser detectados e, na síndrome hemolítico-urêmica, IgM e C3 ao longo da parede capilar. Após microangiopatia trombótica aguda, pode ocorrer glomeruloesclerose segmentar focal, geralmente detectada em pacientes com hipertensão arterial crônica.

Classificação das microangiopatias trombóticas

I. Formas primárias:

• Síndrome hemolítico-urêmica
  • Típico
  • Atípico
  • Hereditário
• Púrpura trombocitopênica trombótica
  • Agudo
  • Recaída crônica
  • Hereditário

II. Formas secundárias associadas a: gravidez e parto (pré-eclâmpsia-eclâmpsia, síndrome HELLP)

• hipertensão arterial maligna
• doenças sistêmicas (lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia sistêmica)
• síndrome antifosfolipídica
• tumores malignos
• transplante de órgãos e tecidos
• infecção pelo HIV
• terapia medicamentosa
• outras doenças e condições (pancreatite, glomerulonefrite,
• enxerto de revascularização da artéria coronária, válvulas cardíacas artificiais)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]