Síntese, secreção e metabolismo das hormonas da tiroide

O precursor de T4 _e T3 _é o aminoácido L-tirosina. A adição de iodo ao anel fenólico da tirosina proporciona a formação de mono- ou di-iodotirosinas. Se um segundo anel fenólico for adicionado à tirosina por meio de uma ligação éter, forma-se tironina. Um ou dois átomos de iodo podem ser ligados a cada um dos dois ou ambos os anéis fenólicos da tironina na posição meta em relação ao resíduo de aminoácido. T4 é 3,5,3',5'-tetraiodotironina e T3 _é 3,5,3'-triiodotironina, ou seja, contém um átomo de iodo a menos no anel "externo" (desprovido de um grupo de aminoácidos). Quando um átomo de iodo é removido do anel "interno", T4 _é convertido em 3,3',5'-triiodotironina ou em T3 reverso ₍ pT3 ₎. A diiodotironina pode existir em três formas (3',5'-T2 _, 3,5-T2 _ou 3,3'- _T2 ). Quando o grupo amino é separado de T4 _ou T3 _, formam-se os ácidos tetraiodo e triiodotiroacético, respectivamente. A flexibilidade significativa da estrutura espacial da molécula do hormônio tireoidiano, determinada pela rotação de ambos os anéis de tironina em relação à parte de alanina, desempenha um papel significativo na interação desses hormônios com proteínas de ligação do plasma sanguíneo e receptores celulares.

A principal fonte natural de iodo são os frutos do mar. A necessidade diária mínima de iodo (em termos de iodeto) para humanos é de cerca de 80 mcg, mas em algumas áreas onde o sal iodado é usado para fins preventivos, o consumo de iodeto pode chegar a 500 mcg/dia. O teor de iodeto é determinado não apenas pela quantidade proveniente do trato gastrointestinal, mas também pelo "vazamento" da glândula tireoide (normalmente cerca de 100 mcg/dia), bem como pela desiodação periférica de iodotironinas.

A glândula tireoide tem a capacidade de concentrar iodeto do plasma sanguíneo. Outros tecidos, como a mucosa gástrica e as glândulas salivares, têm capacidade semelhante. O processo de transferência de iodeto para o epitélio folicular é dependente de energia, saturável e realizado em conjunto com o transporte reverso de sódio pela sódio-potássio-adenosina trifosfatase (ATPase) da membrana. O sistema de transporte de iodeto não é estritamente específico e causa a liberação de vários outros ânions (perclorato, pertecnetato e tiocianato) para dentro da célula, que são inibidores competitivos do processo de acúmulo de iodeto na glândula tireoide.

Como já observado, além do iodo, um componente dos hormônios tireoidianos é a tironina, que é formada nas profundezas da molécula de proteína – a tireoglobulina. Sua síntese ocorre nos tireócitos. A tireoglobulina representa 75% do total de proteínas contidas e 50% das proteínas sintetizadas a qualquer momento na glândula tireoide.

O iodeto que entra na célula é oxidado e ligado covalentemente a resíduos de tirosina na molécula de tireoglobulina. Tanto a oxidação quanto a iodação de resíduos de tirosil são catalisadas pela peroxidase presente na célula. Embora a forma ativa do iodo que ioda a proteína não seja precisamente conhecida, o peróxido de hidrogênio deve ser formado antes que tal iodação (ou seja, o processo de organificação do iodo) ocorra. Muito provavelmente, ele é produzido pela NADH-citocromo B ou NADP-H-citocromo C redutase. Tanto os resíduos de tirosil quanto os de monoiodotirosil na molécula de tireoglobulina sofrem iodação. Esse processo é influenciado pela natureza dos aminoácidos adjacentes, bem como pela conformação terciária da tireoglobulina. A peroxidase é um complexo enzimático ligado à membrana cujo grupo prostético é formado pelo heme. O grupo hematina é absolutamente necessário para que a enzima exiba atividade.

A iodação de aminoácidos precede sua condensação, ou seja, a formação das estruturas de tironina. Esta última reação requer a presença de oxigênio e pode ocorrer por meio da formação intermediária de um metabólito ativo da iodotirosina, como o ácido pirúvico, que então se liga ao resíduo de iodotirosil na tireoglobulina. Independentemente do mecanismo exato de condensação, essa reação também é catalisada pela peroxidase tireoidiana.

O peso molecular da tireoglobulina madura é de 660.000 daltons (coeficiente de sedimentação - 19). Aparentemente, ela possui uma estrutura terciária única que facilita a condensação de resíduos de iodotirosila. De fato, o conteúdo de tirosina dessa proteína difere pouco do de outras proteínas, e a iodação de resíduos de tirosila pode ocorrer em qualquer uma delas. No entanto, a reação de condensação é realizada com eficiência suficientemente alta, provavelmente apenas na tireoglobulina.

O conteúdo de aminoácidos iodo na tireoglobulina nativa depende da disponibilidade de iodo. Normalmente, a tireoglobulina contém 0,5% de iodo na forma de 6 resíduos de monoiodotirosina (MIT), 4-diiodotirosina (DIT), 2-T4 _e 0,2-T3 por molécula de proteína. T3 reverso _e diiodotironinas estão presentes em quantidades muito pequenas. No entanto, em condições de deficiência de iodo, essas relações são interrompidas: as relações MIT/DIT e T3 _/ T4 _aumentam, o que é considerado uma adaptação ativa da hormogênese na glândula tireoide à deficiência de iodo, uma vez que T3 _tem maior atividade metabólica em comparação com _T4.

Todo o processo de síntese de tireoglobulina na célula folicular da glândula tireoide é direcionado em uma direção: da membrana basal para a membrana apical e, em seguida, para o espaço coloidal. A formação de hormônios tireoidianos livres e sua entrada no sangue pressupõe a existência de um processo reverso. Este último consiste em uma série de etapas. Inicialmente, a tireoglobulina contida no colóide é capturada pelos processos das microvilosidades da membrana apical, formando vesículas de pinocitose. Elas se movem para o citoplasma da célula folicular, onde são chamadas de gotículas coloidais. Por sua vez, elas se fundem com microssomos, formando fagolisossomos, e migram para a membrana da célula basal como parte deles. Durante esse processo, ocorre a proteólise da tireoglobulina, durante a qual T4 e T3 são formados _. Este _último se difunde da célula folicular para o sangue. Na própria célula, a desiodação parcial de T4 _também ocorre com a formação de _T3. Algumas das iodotirosinas, iodo e uma pequena quantidade de tireoglobulina também entram na corrente sanguínea. Esta última circunstância é de grande importância para a compreensão da patogênese das doenças autoimunes da glândula tireoide, caracterizadas pela presença de anticorpos contra a tireoglobulina no sangue. Ao contrário de ideias anteriores, segundo as quais a formação desses autoanticorpos estava associada a danos no tecido tireoidiano e à entrada de tireoglobulina na corrente sanguínea, agora está comprovado que a tireoglobulina entra normalmente na glândula.

Durante a proteólise intracelular da tireoglobulina, não apenas as iodotironinas, mas também as iodotirosinas, contidas na proteína em grandes quantidades, penetram no citoplasma da célula folicular. No entanto, diferentemente do T4 _e do T3 _, elas são rapidamente desiodadas por uma enzima presente na fração microssomal, formando iodeto. A maior parte deste último é reutilizada na glândula tireoide, mas parte dele ainda sai da célula para o sangue. A desiodação das iodotirosinas fornece 2 a 3 vezes mais iodeto para a nova síntese de hormônios tireoidianos do que o transporte desse ânion do plasma sanguíneo para a glândula tireoide e, portanto, desempenha um papel importante na manutenção da síntese de iodotironinas.

_{A glândula tireoide produz aproximadamente 80-100 μg de T4} por dia. A meia-vida deste composto no sangue é de 6 a 7 dias. Cerca de 10% do T4 secretado é decomposto no corpo diariamente _. A taxa de sua degradação, como o T3 _, depende de sua ligação às proteínas séricas e teciduais. Em condições normais, mais de 99,95% do T4 e mais de 99,5% do T3 presentes no sangue _estão ligados às proteínas plasmáticas. Estas últimas atuam como um tampão para o nível de hormônios tireoidianos livres e, simultaneamente, servem como um local para seu armazenamento. A distribuição de T4 _e T3 _entre várias proteínas de ligação é afetada pelo pH e pela composição iônica do plasma. No plasma, aproximadamente 80% do T4 _é complexado com a globulina ligadora de tiroxina (TBG), 15% com a pré-albumina ligadora de tiroxina (TBPA) e o restante com a albumina sérica. O TSH liga-se a 90% do T3 _, e o TSPA liga-se a 5% deste hormônio. É geralmente aceito que apenas aquela pequena fração dos hormônios tireoidianos que não está ligada a proteínas e é capaz de se difundir através da membrana celular é metabolicamente ativa. Em números absolutos, a quantidade de T4 livre _no soro é de cerca de 2 ng%, e T3 0,2 ng%. No entanto, recentemente, uma série de dados foram obtidos sobre a possível atividade metabólica daquela parte dos hormônios tireoidianos que está associada ao TSPA. É possível que o TSPA seja um mediador necessário na transmissão do sinal hormonal do sangue para as células.

O TSH tem um peso molecular de 63.000 dáltons e é uma glicoproteína sintetizada no fígado. Sua afinidade pelo T4 _é aproximadamente 10 vezes maior do que pelo T3 _. O componente carboidrato do TSH é o ácido siálico, que desempenha um papel significativo na complexação hormonal. A produção hepática de TSH é estimulada por estrogênios e inibida por androgênios e altas doses de glicocorticoides. Além disso, existem anomalias congênitas na produção dessa proteína, que podem afetar a concentração total de hormônios tireoidianos no soro sanguíneo.

O peso molecular do TSPA é de 55.000 daltons. A estrutura primária completa desta proteína já foi estabelecida. Sua configuração espacial determina a existência de um canal que passa pelo centro da molécula, no qual dois sítios de ligação idênticos estão localizados. A complexação do T4 _com um deles reduz drasticamente a afinidade do segundo pelo hormônio. Assim como o TSH, o TSPA tem uma afinidade muito maior pelo T4 _{do que} pelo T3 _. Curiosamente, outros sítios do TSPA são capazes de se ligar a uma pequena proteína (21.000) que interage especificamente com a vitamina A. A ligação desta proteína estabiliza o complexo do TSPA com o T4 _. É importante notar que doenças não tireoidianas graves, bem como a inanição, são acompanhadas por uma queda rápida e significativa no nível de TSPA no soro.

A albumina sérica apresenta a menor afinidade pelos hormônios tireoidianos dentre as proteínas listadas. Como a albumina normalmente se liga a não mais do que 5% da quantidade total de hormônios tireoidianos presentes no soro, alterações em seus níveis têm apenas um efeito muito fraco na concentração destes últimos.

Como já observado, a combinação de hormônios com proteínas séricas não apenas previne os efeitos biológicos de T3 _e T4 _, mas também diminui significativamente a taxa de sua degradação. Até 80% do T4 _é metabolizado por monodeiodação. No caso da separação de um átomo de iodo na posição 5', forma-se T3, que tem atividade biológica muito maior; quando o iodo é separado na posição 5, forma-se pT3 _, cuja atividade biológica é extremamente insignificante. A monodeiodação de T4 _em uma posição ou outra não é um processo aleatório, mas é regulada por uma série de fatores. No entanto, normalmente, a desiodação em ambas as posições geralmente ocorre em uma taxa igual. Pequenas quantidades de T4 _sofrem desaminação e descarboxilação com a formação de ácido tetraiodotiroacético, bem como conjugação com ácidos sulfúrico e glucurônico (no fígado) com subsequente excreção de conjugados com bile.

A monodeiodação de T ₄ fora da glândula tireoide é a principal fonte de T ₃ no corpo. Este processo fornece quase 80% dos 20-30 μg de T ₃ formados por dia. Assim, a secreção de T ₃ pela glândula tireoide representa não mais do que 20% de sua necessidade diária. A formação extratireoidiana de T3 a partir de T ₄ é catalisada pela T ₄ -5'-deiodinase. A enzima está localizada em microssomas celulares e requer grupos sulfidrila reduzidos como cofator. Acredita-se que a principal conversão de T ₄ em T3 ocorre nos tecidos do fígado e rins. O T ₃ é menos ligado às proteínas séricas do que o T ₄ e, portanto, sofre degradação mais rápida. Sua meia-vida no sangue é de cerca de 30 horas. É convertido principalmente em 3,3'-T ₂ e 3,5-T ₂; Pequenas quantidades de ácidos triiodotiroacético e triiodotiropropiônico, bem como conjugados com ácidos sulfúrico e glucurônico, também são formadas. Todos esses compostos são praticamente desprovidos de atividade biológica. As diversas diiodotironinas são então convertidas em monoiodotironinas e, finalmente, em tironina livre, que é encontrada na urina.

A concentração de várias iodotironinas no soro de uma pessoa saudável é, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, ácido tetraiodotiroacético - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, ácido triiodotiroacético - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.