Zidovudina

A zidovudina é um medicamento antiviral de ação direta. Pertence ao grupo dos inibidores nucleotídeos e nucleosídeos da transcriptase reversa.

Indicações Zidovudina

Indicado para terapia combinada com outros medicamentos antirretrovirais usados na terapia do HIV para adultos e crianças.

Também é usado em caso de teste positivo para HIV em gestante (com 14+ semanas) – para prevenir a transmissão da patologia ao feto e garantir a prevenção primária da doença no recém-nascido.

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Forma de liberação

Disponível em cápsulas de 100 ou 250 mg. A embalagem blister contém 10 cápsulas. A embalagem contém 10 tiras (volume da cápsula: 100 mg) ou 4 tiras (volume da cápsula: 250 mg).

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Farmacodinâmica

A zidovudina é um inibidor seletivo dos processos de replicação do DNA viral.

Após entrar na célula (infectada ou não danificada), com a participação de elementos como a timidilato quinase e a timidina quinase, bem como a quinase não específica, ocorre o processo de fosforilação, resultando na formação de compostos mono, di e trifosfato.

A substância trifosfato de zidovudina é um substrato da transcriptase reversa viral. Ela afeta indiretamente a formação do DNA viral dentro da matriz do transportador de DNA da zidovudina. A substância possui semelhanças estruturais com o trifosfato de timidina, sendo sua concorrente na síntese com a enzima. O componente é integrado à cadeia do provírus do DNA viral, bloqueando assim seu crescimento posterior. Também aumenta o número de células T4 e melhora a resposta imunológica do corpo a processos infecciosos.

As propriedades inibitórias da zidovudina contra a transcriptase reversa do HIV são aproximadamente 100-300 vezes maiores que suas propriedades inibitórias contra a DNA polimerase humana.

Testes in vitro demonstraram que o uso de uma combinação de 3 medicamentos análogos de nucleosídeos ou 2 análogos de nucleosídeos juntamente com um inibidor de protease é mais eficaz na supressão das propriedades citopáticas induzidas pelo HIV do que a monoterapia ou uma combinação de 2 medicamentos.

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Farmacocinética

O ingrediente ativo é bem absorvido pelo trato gastrointestinal, com uma taxa de biodisponibilidade de 60-70%. Os níveis plasmáticos máximos após a administração de uma cápsula de 5 mg/kg a cada 4 horas são de 1,9 μg/l. O medicamento requer 0,5 a 1,5 horas para atingir a concentração sérica máxima.

A substância atravessa a barreira hematoencefálica (BHE) e seus valores médios no líquido cefalorraquidiano são de aproximadamente 24% da concentração plasmática. Também atravessa a placenta e é observada no sangue fetal e no líquido amniótico. A síntese com proteínas é de 30 a 38%.

O processo de conjugação com o ácido glicurônico ocorre no fígado. O principal produto de degradação é a 5-glicuronil azidotimidina, que é excretada pelos rins e não possui propriedades antivirais. A zidovudina é excretada pelos rins – 30% da substância é excretada inalterada e outros 50-80% são excretados na forma de glicuronídeos.

A meia-vida do ingrediente ativo no soro, desde que a função renal esteja saudável, é de cerca de 1 hora (para adultos) e, em caso de disfunção renal (com valor de CC inferior a 30 ml/minuto), é de 1,4 a 2,9 horas. Em crianças de 2 semanas/13 anos, esse período é de cerca de 1 a 1,8 horas, e em adolescentes de 13 a 14 anos, é de cerca de 3 horas. Em recém-nascidos cujas mães tomaram o medicamento, esse período é de aproximadamente 13 horas.

O medicamento não se acumula no organismo. Em pessoas com insuficiência hepática ou cirrose, pode ocorrer acúmulo devido à diminuição da intensidade do processo de síntese com ácido glicurônico. Em pacientes com insuficiência renal, pode haver acúmulo de produtos de decomposição (conjugados com ácido glicurônico), o que aumenta a probabilidade de desenvolvimento de efeitos tóxicos.

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Dosagem e administração

O curso do tratamento deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento do HIV.

Crianças com peso igual ou superior a 30 kg, assim como adultos, devem tomar 500-600 mg (em 2 doses) do medicamento por dia. O medicamento deve ser combinado com outros antirretrovirais.

Para garantir o uso de uma dose completa do medicamento, é necessário engolir a cápsula inteira, sem mastigá-la ou abri-la. Caso o paciente não consiga engolir a cápsula inteira, pode abri-la e misturar o conteúdo com alimentos ou líquidos (esta porção deve ser ingerida/bebida imediatamente após a abertura da cápsula).

Para crianças com peso entre 21 e 30 kg, a dosagem é de 200 mg duas vezes ao dia (também em combinação com outros medicamentos antirretrovirais).

Para crianças com peso entre 14 e 21 kg, a dose é de 100 mg pela manhã e depois 200 mg antes de dormir.

Para crianças com peso entre 8 e 14 kg, são prescritos 100 mg do medicamento duas vezes ao dia.

Para crianças com peso inferior a 8 kg que não conseguem engolir uma cápsula inteira, o medicamento é prescrito na forma de solução oral.

Para prevenir a transmissão do vírus da mãe para o feto, para gestantes (acima de 14 semanas), a dose diária é de 500 mg (100 mg 5 vezes ao dia) do medicamento por via oral (o tratamento neste regime dura até o parto). Durante o parto, a zidovudina, na forma de solução para infusão, é administrada a uma taxa de 2 mg/kg por 1 hora e, posteriormente, a uma taxa de 1 mg/kg/hora, durante todo o período até o corte do cordão umbilical.

Para recém-nascidos, o medicamento é prescrito como solução oral na dose de 2 mg/kg a cada 6 horas (iniciar 12 horas após o nascimento e continuar até a criança completar 6 semanas de idade). Se a administração oral do medicamento for impossível, a criança receberá uma solução para infusão intravenosa em até meia hora - 1,5 mg/kg a cada 6 horas.

Se uma cesariana estiver planejada, a infusão deve ser iniciada 4 horas antes da operação. Se ocorrer trabalho de parto falso, a infusão do medicamento deve ser interrompida.

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Uso Zidovudina durante a gravidez

Foi demonstrado que o medicamento é capaz de penetrar na placenta humana. Como há informações limitadas sobre o uso de zidovudina em gestantes, seu uso só é permitido durante a gestação de até 14 semanas se o benefício potencial para a mulher superar a probabilidade de efeitos adversos no feto.

Há relatos de aumento transitório moderado nos níveis séricos de lactato. Isso pode ser devido à disfunção mitocondrial que ocorre em bebês e recém-nascidos expostos a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa no útero ou ao nascimento. No entanto, não há dados sobre a significância clínica desse achado.

Existem também dados isolados sobre atrasos no desenvolvimento e diversas patologias neurológicas. No entanto, a relação entre esses distúrbios e a ação dos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa durante o desenvolvimento intrauterino ou ao nascimento não foi estabelecida. Essas informações não afetam as recomendações atuais para o uso de medicamentos antirretrovirais em gestantes (para prevenir a transmissão vertical da infecção pelo HIV).

Contra-indicações

Entre as contraindicações do medicamento:

• a presença de hipersensibilidade à zidovudina ou a outros componentes do medicamento;
• uma contagem excessivamente baixa de neutrófilos (menos de 0,75 x 10 9/L) ou níveis anormalmente baixos de hemoglobina no sangue (menos de 7,5 g/dL ou 4,65 mmol/L);
• a presença de hiperbilirrubinemia em um recém-nascido, exigindo métodos de tratamento adicionais além da fototerapia, ou quando o nível de transaminase aumenta em 5+ vezes acima do normal.

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Efeitos colaterais Zidovudina

Como resultado do uso do medicamento, os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer:

• sistema cardiovascular: dor no peito, batimentos cardíacos fortes e desenvolvimento de cardiomiopatia;
• órgãos dos sistemas linfático e hematopoiético: desenvolvimento de trombocitopenia, leucopenia, neutropenia ou pancitopenia (com hipoplasia da medula óssea);
• Órgãos do sistema nervoso: tonturas com dores de cabeça, sensação de sonolência ou, inversamente, insônia, deterioração da atividade mental, desenvolvimento de convulsões, parestesia ou tremor. Além disso, podem ocorrer alucinações, confusão, agitação psicomotora e problemas de dicção, desenvolvimento de encefalopatia ou ataxia, bem como estado de coma;
• transtornos mentais: desenvolvimento de depressão ou ansiedade;
• órgãos do esterno com mediastino e sistema respiratório: aparecimento de tosse ou dispneia;
• Órgãos gastrointestinais: dor abdominal, náuseas, diarreia, vômitos e distensão abdominal. Além disso, sintomas dispépticos, pigmentação da mucosa oral, dificuldade para engolir, distúrbios das papilas gustativas e desenvolvimento de gastrite ou pancreatite;
• órgãos do sistema digestivo: aumento transitório da atividade das enzimas hepáticas, desenvolvimento de icterícia, hiperbilirrubinemia, hepatite e também disfunção hepática (por exemplo, hepatomegalia grave com esteatose);
• órgãos do sistema urinário: aumento da concentração de creatinina e ureia no sangue e, além disso, aumento da micção;
• sistema musculoesquelético e tecidos conjuntivos: desenvolvimento de miopatia ou mialgia;
• processos metabólicos: desenvolvimento de anorexia, acidose láctica ou hiperlactatemia e, além disso, acúmulo/redistribuição de reservas de gordura no corpo;
• glândulas mamárias e órgãos do sistema reprodutor: desenvolvimento de ginecomastia;
• órgãos do sistema imunológico, tecido subcutâneo e pele: manifestações de intolerância - coceira, erupções cutâneas, angioedema, calvície, hiperemia e fotossensibilidade, bem como urticária, sudorese intensa, bem como pigmentação das unhas e da pele;
• outros: aumento da fadiga, sensação de mal-estar, desenvolvimento de febre, calafrios, astenia e, além disso, uma síndrome semelhante à gripe, bem como o aparecimento de dores generalizadas.

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Overdose

Não há manifestações específicas de overdose de medicamentos – ela geralmente se manifesta na forma de sintomas de uma reação adversa (dores de cabeça, fadiga intensa, vômitos; às vezes, ocorrem alterações hematológicas). Há informações sobre o uso de medicamentos em quantidades desconhecidas, nos quais o nível da substância ativa no sangue excedeu as concentrações terapêuticas necessárias em mais de 16 vezes, mas isso não causou quaisquer complicações bioquímicas, medicamentosas ou hematológicas.

Em caso de overdose de medicamentos, é necessário um exame completo do paciente para identificar possíveis sintomas de envenenamento e, então, prescrever o tratamento de suporte necessário.

Os procedimentos de diálise peritoneal e hemodiálise têm pouco efeito na excreção de zidovudina, mas aumentam a excreção do seu produto de degradação de glicuronídeo.

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Interações com outras drogas

A excreção da zidovudina ocorre principalmente pelo processo de conjugação no fígado, convertendo-a em um produto de degradação de glicuronídeo inativo. Os componentes ativos eliminados pelo metabolismo hepático são capazes de inibir o metabolismo da zidovudina.

Não há dados sobre o efeito da zidovudina nas propriedades farmacocinéticas da atovaquona, mas deve-se levar em consideração que esta última é capaz de reduzir a taxa de metabolismo da zidovudina em relação ao seu produto de degradação de glicuronídeo (a AUC do componente aumenta em 33%, mas a concentração plasmática máxima de glicuronídeo diminui em 19%). Com uma dose diária de atovaquona de 500 ou 600 mg administrada por um período de 3 semanas, no tratamento da pneumonia aguda causada por Pneumocystis carinii, a frequência de reações adversas aumenta individualmente. Isso se deve ao aumento dos níveis de zidovudina no plasma sanguíneo. Com um tratamento de longo prazo com atovaquona, é necessário monitorar cuidadosamente a condição do paciente.

A claritromicina pode reduzir a absorção da zidovudina, razão pela qual é necessário um intervalo de 2 horas entre a tomada desses medicamentos.

Quando combinado com lamivudina, há um aumento moderado nos níveis máximos de zidovudina (em 28%), mas sem alterações significativas nos valores de AUC. A zidovudina não afeta as propriedades farmacocinéticas da lamivudina.

Há informações sobre a diminuição dos níveis sanguíneos de fenitoína em pacientes individuais (quando usado em combinação com zidovudina), embora também haja informações de que um paciente apresentou, ao contrário, valores aumentados. Consequentemente, em caso de administração simultânea desses medicamentos, é necessário monitorar atentamente os níveis de fenitoína.

Quando combinada com metadona, ácido valproico ou fluconazol, a AUC da zidovudina aumenta com uma diminuição correspondente em seu coeficiente de depuração. Como as informações são limitadas, a significância clínica desse fato é desconhecida. O paciente deve ser monitorado de perto para detectar prontamente a presença de sintomas de toxicidade por zidovudina.

Quando a zidovudina é usada como parte da terapia combinada para o HIV, observou-se uma exacerbação dos sintomas de anemia, associada ao uso de ribavirina (embora o mecanismo exato para isso ainda não esteja claro). Consequentemente, não é recomendada a combinação desses medicamentos. O médico precisará prescrever um análogo alternativo para o tratamento antirretroviral combinado (se este já tiver sido iniciado) em vez da zidovudina. Essa medida é especialmente importante para pessoas com histórico de anemia causada pelo uso de zidovudina.

Dados limitados indicam que a probenecida pode prolongar a meia-vida e a AUC da zidovudina e também reduzir a glicuronidação. A excreção renal de glicuronida (e possivelmente de zidovudina) é reduzida pela probenecida.

De acordo com dados limitados, a combinação com rifampicina reduz a AUC da zidovudina em aproximadamente 48%±34%, mas o significado clínico desse fato não pôde ser estabelecido.

Quando usado em combinação com estavudina, é possível inibir os processos de fosforilação desta substância dentro das células. Por esse motivo, não é recomendado o uso combinado destes medicamentos.

Outras interações: Muitos ingredientes ativos (incluindo morfina com codeína e metadona, cetoprofeno, aspirina e naproxeno com indometacina, bem como lorazepam, dapsona, oxazepam, clofibrato e cimetidina com isoprinosina (e outros medicamentos)) podem afetar o metabolismo da zidovudina, inibindo competitivamente a glicuronidação ou inibindo diretamente o metabolismo microssomal no fígado. Portanto, o possível efeito do uso combinado desses medicamentos deve ser considerado, especialmente durante o tratamento crônico.

O uso concomitante (principalmente em casos agudos) com medicamentos mielossupressores ou nefrotóxicos (por exemplo, dapsona, biseptol e pentamidina sistêmica, bem como flucitosina, interferon e anfotericina com vincristina, bem como ganciclovir e doxorrubicina com vinblastina) pode causar um aumento nas propriedades negativas da zidovudina. Se esses medicamentos precisarem ser usados simultaneamente, é necessária uma monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros hematológicos. Se necessário, a dosagem de ambos os medicamentos ou de um deles deve ser reduzida.

Como os pacientes em uso de zidovudina podem desenvolver infecções oportunistas, medicamentos antimicrobianos são, às vezes, prescritos para profilaxia. Estes incluem pirimetamina, cotrimoxazol e aciclovir com pentamidina (em aerossol). Dados limitados de ensaios clínicos indicam que a combinação desses medicamentos não aumenta a incidência de reações adversas à zidovudina.

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Condições de armazenamento

O medicamento deve ser armazenado em condições adequadas para medicamentos, fora do alcance de crianças. A temperatura não pode exceder 25 ^° C.

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Validade

O uso da zidovudina é permitido por 2 anos a partir da data de liberação do medicamento.

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