B12 elevado como marcador de doença subjacente: análise de dados observacionais

Nos últimos anos, uma ideia perturbadora se consolidou na medicina: "níveis elevados de vitamina B12 no sangue predizem morte prematura". Uma revisão sistemática e meta-análise recente na revista Nutrients testou essa hipótese em grandes conjuntos de dados observacionais e chegou a uma conclusão mais conservadora: no geral, a hipervitaminose B12 não aumentou de forma confiável o risco de mortalidade por todas as causas em adultos. Houve indícios de risco em subgrupos específicos (pacientes com doenças crônicas e hospitalizações), mas a força estatística desses sinais foi reduzida sob testes rigorosos.

Contexto do estudo

A vitamina B12 é um cofator hidrossolúvel da metionina sintase e da metilmalonil-CoA mutase; sua deficiência leva à anemia megaloblástica e neuropatia. Na prática de rotina, quase sempre medimos a B12 sérica total, enquanto a fração "biologicamente ativa" é a holotranscobalamina, e o estado funcional é refletido com mais precisão pelo ácido metilmalônico (MMA) e pela homocisteína. No entanto, a vitamina B12 não possui um nível máximo de ingestão tolerável e toxicidade clássica claramente estabelecidos, portanto, valores inesperadamente elevados no sangue são frequentemente interpretados como um marcador de patologia concomitante, e não como uma "overdose" da vitamina ativa.

Onde obter "vitamina B12 alta" sem tomar megadoses:

• doença hepática (liberação de reservas e diminuição da depuração),
• tumores mieloproliferativos e alguns tumores sólidos (crescimento de proteínas de ligação - transcobalamina I/III),
• insuficiência renal (acumulação),
• inflamação/infecção sistêmica (alterações de fase aguda nas proteínas de transporte),
• menos frequentemente - suplementação massiva ou artefatos do analisador.

Nesse contexto, estudos observacionais surgiram nos últimos anos nos quais níveis elevados de B12 foram associados a uma mortalidade geral mais alta. Esses sinais rapidamente chegaram aos relatórios clínicos e à mídia, dando origem à tese de que "excesso de B12 é perigoso". Mas esses estudos têm uma vulnerabilidade: eles não conseguem separar a causa do efeito. Níveis elevados de B12 em um paciente gravemente doente podem ser um epifenômeno da doença (fígado, câncer, inflamação), que determina o risco de morte, e não um "nível tóxico" independente da vitamina.

Foi daí que surgiu a solicitação de pesquisa: era necessário um resumo rigoroso de dados prospectivos, analisando diferentes populações (geral, hospitalar, pacientes com doenças crônicas), levando em consideração a heterogeneidade dos limiares para níveis "altos" de B12 e verificando a estabilidade da relação após ajustes estatísticos. A revisão sistemática e a meta-análise às quais sua notícia se refere estão testando precisamente se existe um valor prognóstico independente da hipervitaminose B12 para a mortalidade geral, ou se ela é principalmente um marcador indireto de patologia subjacente, exigindo o esclarecimento clínico das causas.

O que exatamente foi estudado?

• Tipo de trabalho: revisão sistemática + meta-análise de estudos observacionais longitudinais com registro de mortalidade.
• Pesquisa: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ProQuest - até 30 de junho de 2024; protocolo registrado no PROSPERO (CRD42022361655).
• Tamanho: 28 estudos, 69.610 participantes e 15.815 mortes; a duração do acompanhamento variou de aproximadamente 0,9 a 132 meses.
• Métodos: abordagem frequentista e bayesiana, subanálises por tipo de doença e por cenário (hospital/população geral), meta-regressões, triagem de “pequenos estudos”, meta-análise de rede com classificação dos níveis de B12.

Os resultados mostram que não há um sinal geral forte na análise combinada. Nos modelos de frequência, houve aumentos "marginais" no risco em pacientes com doenças crônicas (RR≈1,40) e em pacientes hospitalizados (RR≈1,57), mas na metarregressão, esses efeitos se "dispersaram" estatisticamente. A análise de rede bayesiana corroborou a direção do risco para esses grupos, mas foi limitada pelo número de estudos elegíveis. A conclusão geral dos autores é que a hipervitaminose B12 por si só não se mostrou um preditor confiável da mortalidade geral.

Por que há tanto alvoroço em torno da vitamina B12?

• Em vários estudos observacionais, níveis elevados de B12 foram encontrados em pacientes gravemente doentes e associados a resultados ruins — daí a tentação de "culpar" a própria vitamina.
• Mas a B12 faz parte de uma rede complexa de transporte metabólico; sua elevação pode refletir doença hepática, doença renal, câncer, inflamação ou características laboratoriais/de classificação - e não um excesso da forma ativa da vitamina.
• O resultado geral da mortalidade é frequentemente dominado por causas não relacionadas à vitamina B12, obscurecendo a causalidade.

Principais números e conclusões da meta-análise

• Incluído: 28 estudos / 69.610 participantes / 15.815 mortes.
• Sinais de risco: doenças crônicas (RR≈1,40, IC 95% 1,05-1,85) e amostra hospitalar (RR≈1,57, IC 95% 1,19-2,07) - mas sem estabilidade na meta-regressão.
• Análise de rede (bayesiana): a distribuição de risco entre os "terços" de B12 diferiu entre os grupos, mas as conclusões são limitadas pela falta de comparações diretas e heterogeneidade.
• Conclusão: Nenhum aumento convincente na mortalidade geral foi demonstrado com altos níveis de B12 em adultos.

Os autores destacam especificamente as armadilhas metodológicas: inconsistência nos limites para níveis elevados de B12, medições únicas, diferentes plataformas de análise, heterogeneidade populacional e confusão entre estudos de causalidade e prognóstico. Tudo isso pode gerar "artefatos" quando níveis elevados de B12 são apenas um marcador de um histórico grave, e não um fator de risco independente.

O que isso significa para a prática hoje?

• Não entre em pânico por causa de um nível alto de B12. Repita o teste, esclareça o método e as unidades, avalie o quadro clínico e o contexto.
• Procure a causa do aumento secundário. Verifique as funções hepática/renal, marcadores inflamatórios, histórico de medicamentos; se indicado, faça uma oncosearch.
• Não confunda prognóstico com etiologia. B12 alto pode ser um indicador de uma condição, não de uma substância "tóxica" ativa.

O que a ciência deve fazer a seguir?

• Padronizar os limites e ensaios de B12 (incluindo formas/transportadores da vitamina).
• Conduzir estudos prospectivos bem elaborados e bem elaborados que testem a B12 como um componente de um modelo prognóstico em vez de um “fator de risco” abstrato.
• Use a validação do modelo e evite misturar perguntas causais e preditivas.

Resumo

Altos níveis de B12 são um motivo para investigação, não uma frase pronta. A conexão com a mortalidade geral na população em geral parece fraca e instável; é mais lógico para os médicos interpretar a hipervitaminose B12 como uma pista diagnóstica para buscar patologias de base, e não como um "marcador preto" independente.

Fonte: Valdez-Martínez E., Márquez-González H., Ramírez-Aldana R., Bedolla M. A questão controversa da hipervitaminose B12 como fator prognóstico de mortalidade: lições globais de uma revisão sistemática e meta-análise. Nutrientes. 2025;17(13):2184. https://doi.org/10.3390/nu17132184