Cientistas criaram um composto "camaleão" para tratar cancros cerebrais resistentes a medicamentos

Um novo estudo realizado por cientistas da Universidade de Yale descreve como um novo composto químico ataca tumores cerebrais resistentes a medicamentos sem danificar o tecido saudável ao redor.

O estudo, publicado no Journal of the American Chemical Society, é um passo importante no desenvolvimento dos chamados "compostos camaleônicos", que podem ser usados para combater uma série de tipos perigosos de câncer.

Gliomas se desenvolvem em aproximadamente 6,6 por 100.000 pessoas a cada ano e em 2,94 por 100.000 pessoas até os 14 anos de idade. Excluindo metástases de outros cânceres que atingem o sistema nervoso central, os gliomas representam 26% de todos os tumores cerebrais (tumores cerebrais primários) e 81% de todos os tumores cerebrais malignos.

Durante décadas, pacientes com glioblastoma foram tratados com um medicamento chamado temozolomida. No entanto, a maioria dos pacientes desenvolve resistência à temozolomida em até um ano. A taxa de sobrevida em cinco anos para pacientes com glioblastoma é inferior a 5%.

Em 2022, o químico Seth Herzon, de Yale, e o radio-oncologista Dr. Ranjit Bindra desenvolveram uma nova estratégia para tratar glioblastomas com mais eficácia. Eles criaram uma classe de moléculas anticâncer chamadas compostos camaleônicos, que exploram um defeito em uma proteína de reparo de DNA conhecida como O6-metilguanina DNA metiltransferase (MGMT).

Muitas células cancerígenas, incluindo glioblastomas, não possuem a proteína MGMT. Novos compostos camaleônicos são projetados para danificar o DNA em células tumorais sem MGMT.

Os compostos camaleônicos iniciam danos ao DNA depositando lesões primárias que, com o tempo, evoluem para lesões secundárias altamente tóxicas, conhecidas como ligações cruzadas entre fitas. A MGMT protege o DNA de tecidos saudáveis, reparando lesões primárias antes que elas evoluam para ligações cruzadas entre fitas mortais.

Em seu novo estudo, os coautores Herzon e Bindra se concentraram em seu camaleão líder, KL-50.

"Usamos uma combinação de estudos de química sintética e biologia molecular para elucidar a base molecular de nossas observações anteriores, bem como a cinética química que fornece a seletividade única desses compostos", disse Herzon, Professor Milton Harris de Química em Yale. "Mostramos que o KL-50 é único por formar ligações cruzadas de DNA apenas em tumores com reparo de DNA defeituoso. Ele poupa tecido saudável."

Fonte: Revista da Sociedade Química Americana (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Essa é uma diferença significativa, apontam os pesquisadores. Vários outros compostos anticancerígenos foram projetados para desencadear ligações cruzadas entre as cadeias, mas não são seletivos para células tumorais, o que limita sua utilidade.

O segredo do sucesso do KL-50 está no seu timing, observaram os pesquisadores. O KL-50 forma ligações cruzadas entre as cadeias mais lentamente do que outros reticuladores. Esse atraso dá às células saudáveis tempo suficiente para usar o MGMT e impedir a formação de ligações cruzadas.

"Este perfil único sugere seu potencial para o tratamento de glioblastoma resistente a medicamentos, uma área com grande necessidade não atendida na clínica", disse Bindra, Professora Harvey e Kate Cushing de Radiologia Terapêutica na Faculdade de Medicina de Yale. Bindra também é diretora científica do Centro de Tumores Cerebrais da Família Chenevert no Hospital Smilo.

Herzon e Bindra afirmaram que seu estudo destaca a importância de considerar as taxas de modificação química e reparo bioquímico do DNA. Eles acreditam que podem usar essa estratégia para desenvolver tratamentos para outros tipos de câncer que contenham defeitos específicos de reparo do DNA associados a tumores.