Cientistas encontram maneira de reverter alterações cerebrais causadas pelo Alzheimer com medicamentos contra o câncer

Cientistas da Universidade da Califórnia em São Francisco e dos Institutos Gladstone identificaram medicamentos anticancerígenos que podem reverter as alterações que ocorrem no cérebro na doença de Alzheimer, potencialmente retardando ou até mesmo revertendo seus sintomas.

Em um estudo publicado na Cell, cientistas compararam a assinatura da expressão genética da doença de Alzheimer com alterações causadas por 1.300 medicamentos aprovados e descobriram uma combinação de dois medicamentos contra o câncer que poderiam tratar a forma mais comum de demência.

O estudo analisou inicialmente como a doença de Alzheimer altera a expressão gênica em células individuais do cérebro humano. Em seguida, os pesquisadores buscaram medicamentos existentes, já aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), que causam as alterações opostas na expressão gênica.

Eles estavam procurando especificamente por medicamentos que pudessem reverter alterações na expressão genética em neurônios e outros tipos de células cerebrais chamadas glia, que são danificadas ou alteradas na doença de Alzheimer.

Os pesquisadores então analisaram milhões de registros médicos eletrônicos e mostraram que os pacientes que tomaram alguns desses medicamentos como parte do tratamento para outras condições tinham menos probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer.

Quando eles testaram uma combinação dos dois principais medicamentos — ambos agentes anticancerígenos — em um modelo murino de Alzheimer, a degeneração cerebral foi reduzida e até mesmo a capacidade de memória foi restaurada.

“A doença de Alzheimer envolve alterações complexas no cérebro que dificultam seu estudo e tratamento, mas nossas ferramentas computacionais abriram a porta para abordar diretamente essa complexidade”, disse Marina Sirota, PhD, diretora interina do Instituto Bacharach de Ciências Computacionais da Saúde da UCSF, professora de pediatria e coautora do artigo.
“Estamos entusiasmados que nossa abordagem computacional nos levou a uma potencial terapia combinada para a doença de Alzheimer com base em medicamentos existentes aprovados pela FDA.”

Big data de pacientes e células aponta para nova terapia para Alzheimer

A doença de Alzheimer afeta 7 milhões de pessoas nos EUA e causa um declínio constante na função cognitiva, na aprendizagem e na memória. No entanto, décadas de pesquisa resultaram em apenas dois medicamentos aprovados pela FDA, e nenhum deles consegue retardar significativamente o declínio.

“A doença de Alzheimer é provavelmente o resultado de múltiplas alterações em muitos genes e proteínas que atuam em conjunto para prejudicar a saúde do cérebro”, disse Yadong Huang, MD, PhD, cientista sênior e diretor do Gladstone Translational Research Center, professor de neurologia e patologia da UCSF e coautor do artigo.
“Isso torna o desenvolvimento de medicamentos extremamente desafiador, visto que tradicionalmente os medicamentos são projetados para atingir um único gene ou proteína que causa a doença.”

A equipe utilizou dados disponíveis publicamente de três estudos sobre o cérebro de Alzheimer que mediram a expressão gênica em células cerebrais individuais de doadores falecidos com e sem Alzheimer. Eles usaram esses dados para criar assinaturas de expressão gênica para Alzheimer em neurônios e células da glia.

Os pesquisadores então compararam essas assinaturas com os resultados do banco de dados Connectivity Map, que contém dados sobre os efeitos de milhares de medicamentos na expressão genética em células humanas.

De 1.300 medicamentos:

• 86 reverteu a assinatura de expressão genética da doença de Alzheimer em um tipo de célula.
• 25 reverteu isso em vários tipos de células cerebrais.
• Apenas 10 já foram aprovados pelo FDA para uso em humanos.

Analisando dados do UC Health Data Warehouse (informações anonimizadas sobre 1,4 milhão de pessoas com mais de 65 anos), a equipe descobriu que vários desses medicamentos pareciam reduzir o risco de desenvolver a doença de Alzheimer ao longo do tempo.

“Com todas essas fontes de dados existentes, reduzimos a lista de 1.300 medicamentos para 86, depois para 10 e, finalmente, para cinco”, disse Yaqiao Li, PhD, ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Sirota na UCSF, agora pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Huang em Gladstone e principal autor do artigo.
“Os dados particularmente ricos coletados por todos os centros médicos da UC nos apontaram imediatamente para os medicamentos mais promissores. É como um ensaio clínico simulado.”

Terapia combinada pronta para a próxima etapa

Li, Huang e Sirota selecionaram dois medicamentos anticâncer entre os cinco principais candidatos para testes em laboratório. Eles levantaram a hipótese de que um deles, o letrozol, poderia ajudar os neurônios, e o outro, o irinotecano, poderia ajudar a glia. O letrozol é comumente usado para tratar câncer de mama, e o irinotecano é usado para tratar câncer de cólon e pulmão.

A equipe utilizou um modelo murino de Alzheimer agressivo com diversas mutações associadas à doença. À medida que os camundongos envelheciam, desenvolviam sintomas semelhantes aos do Alzheimer e eram tratados com um ou ambos os medicamentos.

A combinação de dois medicamentos anticâncer reverteu vários aspectos do Alzheimer neste modelo animal. Eliminou as assinaturas de expressão gênica em neurônios e células gliais que surgiam com a progressão da doença. Reduziu a formação de aglomerados tóxicos de proteínas e a degeneração cerebral. E, crucialmente, restaurou a memória.

"É emocionante ver os dados computacionais confirmados em um modelo murino amplamente utilizado para a doença de Alzheimer", disse Huang. Ele espera que a pesquisa em breve passe para um ensaio clínico para testar diretamente a terapia combinada em pacientes.

“Se fontes de dados completamente independentes, como dados de expressão gênica em células individuais e registros médicos, nos indicarem os mesmos caminhos e os mesmos medicamentos, e esses medicamentos forem eficazes em um modelo genético da doença de Alzheimer, talvez estejamos realmente no caminho certo”, disse Sirota.
“Esperamos que isso possa ser rapidamente traduzido em uma solução real para milhões de pacientes com Alzheimer.”