Como é que os neutrófilos anormais ajudam o cancro do pulmão a espalhar-se?

O câncer de pulmão continua sendo um dos principais problemas de saúde globais, causando o maior número de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo. Fundamental para o seu desenvolvimento é o microambiente tumoral, que inclui interações complexas com células imunes, como os neutrófilos. Os neutrófilos foram inicialmente considerados benéficos devido à sua atividade antitumoral nos estágios iniciais do câncer, mas agora se entende que eles desempenham um papel duplo, potencialmente promovendo a metástase do câncer sob a influência do ambiente tumoral.

Um estudo inovador da Universidade Médica de Xuzhou, detalhado na revista Cancer Biology & Medicine, revela um novo mecanismo pelo qual os neutrófilos aceleram a progressão do câncer de pulmão. Este estudo destaca uma função fundamental dos neutrófilos — tipicamente os primeiros a responder à inflamação —, pois eles assumem papéis pró-tumorais no microambiente do câncer, influenciando significativamente a dinâmica da metástase do câncer.

O estudo examina o papel do eixo PARP-1/Alox5/MMP9 na regulação da ativação de neutrófilos associada ao câncer de pulmão, promovendo, assim, a progressão da doença. Ativados pelas células do câncer de pulmão, os neutrófilos interagem com a PARP-1, que então colabora com outra proteína, a ALOX5. Essa interação é importante porque aumenta a produção de MMP-9, uma enzima vital para a degradação de estruturas teciduais e para a promoção da invasão e metástase do câncer.

Utilizando técnicas como a imuno-histoquímica, o estudo examina a infiltração de neutrófilos no tecido do câncer de pulmão e utiliza ensaios in vitro para analisar seus efeitos no comportamento das células do câncer de pulmão. A regulação negativa da expressão gênica e a inibição farmacológica da PARP-1 elucidam ainda mais seu papel nesse processo.

Confirmados em modelos murinos, esses resultados mostram que o bloqueio de PARP-1 pode reduzir significativamente o crescimento do tumor, iluminando a complexa relação entre o sistema imunológico e o câncer, ao mesmo tempo em que destaca que a inibição sinérgica de PARP-1 pode ser benéfica para o tratamento do câncer de pulmão.

Esquema do mecanismo PARP-1-ALOX5 mediado por neutrófilos e mediado por MMP-9 no câncer de pulmão. Os neutrófilos infiltrados estão aumentados em tecidos pulmonares cancerosos e correlacionam-se negativamente com o prognóstico do paciente. Após a exposição de células de câncer de pulmão a neutrófilos, a PARP-1 interage com a ALOX5 e aumenta a estabilização proteica por meio da PARilação da ALOX5. O aumento dos metabólitos da ALOX5 promove a produção de MMP-9 por meio da ativação das vias ERK e p38 MAPK. O bloqueio da PARP-1 com AG14361 ou da ALOX5 com Zileuton reduz a produção de MMP-9 e atenua a progressão do câncer de pulmão induzida por neutrófilos. Fonte: Cancer Biology & Medicine (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

O Dr. Junnian Zheng, principal autor do estudo, comentou: “Este estudo não apenas melhora nossa compreensão das interações biológicas entre células de câncer de pulmão e neutrófilos, mas também abre caminho para novas terapias direcionadas que podem interromper essas interações e potencialmente melhorar os resultados para os pacientes”.

Essas descobertas têm implicações significativas, sugerindo que direcionar a via PARP-1-ALOX5-MMP-9 pode ser uma abordagem promissora para suprimir a atividade protumoral de neutrófilos no câncer de pulmão. Essa estratégia pode levar a terapias inovadoras que retardem a progressão do câncer de pulmão e aumentem a eficácia dos tratamentos atuais.