Exercício como “rejuvenescedor”: como a atividade física afeta o relógio epigenético

Um artigo de revisão promissor foi publicado na revista Aging (Albany, NY): exercícios regulares e altos níveis de aptidão física (aeróbica e de força) estão associados a uma desaceleração ou até mesmo à reversão da chamada idade epigenética, um biomarcador calculado usando marcadores de metilação do DNA. Além disso, o efeito é mais perceptível no sangue e no músculo esquelético e, em estudos de intervenção, o treinamento realmente atrasou o relógio epigenético em alguns participantes. Mas a resposta é altamente individual e depende do órgão – portanto, o próximo passo deve ser protocolos personalizados e padrões de medição uniformes.

Fundo

• O que é um "relógio epigenético"? São modelos matemáticos que estimam a idade biológica dos tecidos e do corpo com base nos padrões de metilação do DNA (sítios CpG). Os mais famosos são: o relógio "universal" de Horvath/Hannum, os relógios "dependentes da saúde" PhenoAge e GrimAge (mais fortemente associados ao risco de doenças e mortalidade) e relógios específicos de tecidos (por exemplo, "músculo"). A diferença entre a idade "epigenética" e a idade do calendário é chamada de aceleração epigenética: mais - "mais velho que o normal", menos - "mais jovem".
• Por que o exercício pode afetá-los de alguma forma. O exercício altera a inflamação (↓PCR/IL-6), a biogênese mitocondrial (via PGC-1α), o estresse oxidativo (↑Nrf2), o metabolismo (AMPK, insulina/IGF-1) e as miocinas (por exemplo, irisina). Todas essas vias estão ligadas a enzimas reguladoras epigenéticas (DNA metiltransferases, desacetilases do tipo SIRT1), de modo que o exercício pode "reprogramar" a metilação em genes envolvidos na resistência ao estresse, no metabolismo e na inflamação.
• Dados observacionais (antes das intervenções): Pessoas ativas e com maior aptidão física (VO₂máx, força) frequentemente apresentam menor aceleração epigenética, especialmente no sangue e no músculo esquelético. No entanto, o "comportamento sedentário passivo" está associado à aceleração do relógio, mesmo na presença de minutos de "treinamento" — a estrutura geral do dia é importante, não apenas o treinamento.
• Sinais de intervenção: Programas de treinamento aeróbico e de resistência (geralmente ≥ 8–12 semanas) mostraram uma mudança "mais jovem" no relógio epigenético em alguns participantes, mais pronunciada no sangue e nos músculos. Pessoas com relógios inicialmente "mais rápidos" frequentemente responderam de forma mais intensa; o efeito variou de acordo com o tipo de relógio (por exemplo, PhenoAge/GrimAge responderam de forma diferente de Horvath).
• Especificidade do órgão — por que os resultados nem sempre coincidem. O relógio é programado para diferentes tecidos e resultados; músculo, gordura e fígado podem ser "rejuvenescidos" de diferentes maneiras. É por isso que, em alguns estudos, a idade epigenética do sangue muda, e em outros, o perfil muscular, e isso não é uma contradição, mas um reflexo da biologia local.
• Dose e tipo de atividade. A maioria das evidências apoia a prática regular de atividade aeróbica moderada a vigorosa (caminhada/corrida/ciclismo rápido, intervalados) combinada com treinamento de força de 2 a 3 vezes por semana. Muito volume sem recuperação pode não proporcionar benefício epigenético adicional (possível efeito em forma de U).
• Diferenças individuais. Idade, gênero, genética, medicamentos, dieta e até mesmo o horário do treinamento influenciam a resposta. Existem "respondedores" e "não respondedores"; a personalização por forma basal e comorbidades é importante.
• Armadilhas metodológicas. A literatura contém uma infinidade de relógios, protocolos e métodos de registro de atividades (questionários vs. acelerômetros), bem como efeitos de lote entre laboratórios e diferenças no processamento de dados metilômicos. Isso dificulta as comparações entre estudos e corrobora os apelos por padronização.
• Abordamos a causalidade gradualmente. As associações parecem estáveis, mas a causalidade direta precisa ser confirmada: programas randomizados, randomização mendeliana e novos "relógios causais" (conjuntos de CpGs mais intimamente associados ao risco de doença) ajudam. É importante verificar se os CpGs que afetam os desfechos clínicos mudam.
• Um mínimo prático que não é mais controverso.
  • Reduza o tempo sedentário adicionando pequenos momentos de movimento à sua rotina diária.
  • 150–300 min/semana de atividade aeróbica (pode ser feita em intervalos) + treinamento de força 2–3×/semana para grandes grupos musculares.
  • Sono, uma dieta rica em proteínas e polifenóis e gerenciamento do estresse são todos fatores “moderadores” da resposta epigenética ao exercício.
• Para onde os pesquisadores devem ir em seguida? Grandes ECRs com protocolos uniformes, medições multiteciduais, comparação de diferentes relógios, análise de "respondedores" e direcionamento de vias (SIRT1/AMPK/PGC-1α). Além disso, intervenções combinadas (treinamento + nutrição/sono) e testes de desfechos clínicos de longo prazo, não apenas "envelhecimento pelo relógio".

Sobre o que é exatamente o trabalho?

Os autores (Tohoku, Waseda, Budapeste/Pecs) diferenciaram cuidadosamente os termos:

• Atividade física é qualquer movimento que gasta energia (caminhar, limpar).
• Exercício é uma atividade planejada e estruturada visando resultados (corrida, treinamento de força, natação).
• A aptidão física é o resultado para o corpo (VO₂máx, força, etc.).

Essa distinção é importante: muitas análises agrupam tudo, e em estudos sobre envelhecimento os efeitos dessas três "entidades" são diferentes.

O que os dados já mostram

• Estudos observacionais frequentemente constatam: mais atividade no tempo livre e menos sedentarismo → envelhecimento epigenético mais lento. Ao mesmo tempo, o "trabalho físico pesado" no trabalho pode fornecer feedback, por isso é importante distinguir entre os contextos.
• Intervenções com exercícios (8 semanas ou mais) em estudos com humanos e animais demonstraram "rejuvenescimento" epigenético, principalmente no sangue e no músculo esquelético. Alguns participantes com relógios inicialmente "acelerados" apresentaram as reversões mais pronunciadas.
• Aptidão física como marcador. VO₂máx mais alto, limiar ventilatório mais alto, força e outras métricas estão associados a uma menor aceleração epigenética; atletas de elite e pessoas com alta resistência frequentemente têm idade epigenética menor do que a idade de passaporte.
• Não apenas músculos. Em modelos de ratos, as linhagens de "alto condicionamento físico" também apresentaram perfis epigenéticos mais jovens no tecido adiposo, miocárdio e fígado, sugerindo que os benefícios do exercício são sistêmicos.

Por que isso é importante?

O relógio epigenético é um dos biomarcadores mais sensíveis da idade biológica: ele prevê o risco de doenças e a mortalidade melhor do que o calendário. Se o treinamento puder desacelerar/reverter esse relógio, então não se trata mais apenas de "resistência e cintura", mas sim da potencial extensão do período de vida saudável.

Nuances e limitações

• A heterogeneidade é enorme. O efeito depende do órgão, do tipo de treinamento, da dosagem e da predisposição individual; os números médios escondem os "respondedores" e os "não respondedores".
• Zoológico metodológico. Diferentes estudos utilizam relógios diferentes (Horvath, GrimAge, PhenoAge, relógios "musculares", etc.), protocolos de treinamento diferentes e métodos de registro de atividade diferentes (questionários vs. acelerômetros), o que impede a comparação direta. Padrões uniformes são necessários.
• A causalidade ainda precisa ser ajustada. A revisão introduz a ideia de "relógios causais" (DamAge/AdaptAge) — conjuntos de sítios CpG, cujas alterações provavelmente são causais para a saúde. Verificar se os exercícios os "tocam" ajudará a passar das associações para o mecanismo.

Conclusão prática já hoje

• O movimento é uma prioridade. Exercícios aeróbicos moderados e intervalados regulares + treinamento de força 2 a 3 vezes por semana são a receita básica, que simultaneamente "dá uma lição" ao seu relógio epigenético.
• O comportamento sedentário é o inimigo. Reduzir longos períodos de sedentarismo está associado a um envelhecimento epigenético menos acelerado.
• A precisão é importante. Se você quiser medir o efeito, escolha laboratórios/projetos que utilizem as mesmas horas e protocolos de treinamento consistentes – caso contrário, não haverá nada para comparar. (Os autores recomendam explicitamente a padronização do design em estudos futuros.)

O que os autores sugerem a seguir?

1. Padronizar métodos: avaliação de atividade/forma, regimes de treinamento e seleção do relógio epigenético.
2. Realize pesquisas sobre diferentes grupos (idade, gênero, etnia) e leve em consideração também as respostas pessoais: quais relógios "atrasam" mais e por quê.
3. Para entender os mecanismos: quais vias celulares e locais CpG mudam durante o treinamento e em quais órgãos.

Fonte: Kawamura T., Higuchi M., Radak Z., Taki Y. Exercício como geroprotetor: focando no envelhecimento epigenético. Aging (Albany, NY), 8 de julho de 2025. https://doi.org/10.18632/aging.206278