Mania e depressão 'marcam' o cérebro de forma diferente: acompanhamento de ressonância magnética de dois anos no transtorno bipolar

Episódios repetidos de transtorno bipolar deixam traços distintos na estrutura cerebral – e isso é visível após apenas dois anos. Pesquisadores alemães do consórcio FOR2107 acompanharam 124 participantes (62 pacientes com transtorno bipolar e 62 controles saudáveis) e demonstraram que, durante episódios depressivos repetidos, o volume de substância cinzenta aumenta na parte externa direita do cerebelo, enquanto em pacientes sem recaídas no mesmo período, diminui. Quanto mais tempo o paciente passou em mania no passado, mais pronunciada foi a diminuição do volume durante a remissão subsequente. Os autores interpretam isso como uma dinâmica de "inflamação → restauração/produção de glia → então poda excessiva de sinapses" – e, assim, reconciliam os resultados díspares de estudos anteriores. O estudo foi publicado na Neuropsychopharmacology.

Fundo

O transtorno bipolar (TB) é uma doença cíclica com episódios recorrentes de mania/hipomania e depressão. Nas últimas duas décadas, a neuroimagem demonstrou repetidamente que a doença está associada a alterações estruturais e funcionais nas redes de regulação emocional (córtex pré-frontal, córtex cingulado, amígdala e tálamo). No entanto, o panorama da substância cinzenta permanece contraditório: em alguns estudos, observa-se uma diminuição do volume, em outros, um aumento ou "zero" de diferença. Existem razões metodológicas e biológicas para isso.

Em primeiro lugar, a maioria dos estudos iniciais era transversal: uma única imagem em um ponto "aleatório" da trajetória. Mas o cérebro no transtorno bipolar é dinâmico: episódios e remissões são acompanhados por mudanças em forma de onda, desde inchaço inflamatório e ativação glial até poda e reconexão sináptica subsequentes. Em segundo lugar, os resultados "confundem" a heterogeneidade: diferentes fases (mania vs. depressão), duração da doença, carga do episódio, comorbidades, farmacoterapia e até mesmo diferenças no scanner/protocolo. Portanto, a mesma região em duas amostras diferentes pode parecer "maior" ou "menor", dependendo de quando e em quem medimos.

Um terceiro fator importante é a neuroinflamação. Marcadores inflamatórios de baixo nível (por exemplo, PCR-US) e atividade microglial estão associados às fases e à gravidade do transtorno bipolar em alguns pacientes. Isso sugere um modelo de neuroprogressão: cada episódio deixa um traço cumulativo (inflamação → resposta glial → remodelação da rede), e é a frequência/polaridade dos episódios que pode explicar os achados estruturais divergentes.

Em meio ao interesse pelos circuitos córtico-límbicos, o cerebelo está gradualmente retornando. Ele está envolvido não apenas nas habilidades motoras, mas também na regulação cognitivo-afetiva (circuitos cerebelares-pré-frontais). Em estudos de humor, as alterações cerebelares foram descritas de forma fragmentada, sem levar em consideração a fase e o histórico dos episódios, razão pela qual seu papel permaneceu subestimado.

Daí a lógica dos estudos longitudinais atuais: abandonar o modelo "slice-and-slice" e adotar trajetórias com ressonâncias magnéticas repetidas ao longo de 1 a 3 anos; separar cuidadosamente os pacientes pela presença de recaídas e sua polaridade entre as consultas; levar em consideração a "carga" histórica (quanto tempo no passado foi gasto em mania/depressão); adicionar marcadores inflamatórios e harmonizar os dados entre os centros. Esse desenho nos permite ver exatamente como os episódios "marcam" o cérebro ao longo do tempo e por que a mania e a depressão podem deixar marcas estruturais diferentes.

O que eles fizeram?

• Recrutamos 124 pessoas com idades entre 20 e 62 anos (1:1 - pacientes bipolares e controles saudáveis), duas visitas de ressonância magnética de 3 T com um intervalo de ~2,2 anos; foram utilizadas morfometria baseada em voxel (SPM12/CAT12) e harmonização de dados ComBat.
• Pacientes com transtorno bipolar foram divididos em grupos com recaída (pelo menos um episódio, maníaco ou depressivo, foi observado em um intervalo de dois anos) e sem recaída, e foram comparados com controles.
• Além disso, associamos a dinâmica da substância cinzenta ao histórico clínico de episódios anteriores ao ponto basal, bem como ao nível basal de PCR-US como marcador de inflamação de baixo grau. Controlamos para medicamentos, comorbidades, hospitalizações e alterações nas escalas de sintomas e funcionamento.

O sinal principal estava localizado na parte externa direita do cerebelo. Os autores propõem considerar a trajetória em forma de U: durante/logo após a depressão - um aumento na substância cinzenta (possível reação glial e edema em contexto de inflamação); em remissão estável - uma diminuição (provavelmente poda de sinapses e "reestruturação" da rede); e episódios maníacos anteriores "desencadeiam" um declínio mais acentuado.

Principais descobertas em números e fatos

• Recaídas depressivas ↔ aumento do GMV: mais episódios depressivos por intervalo - mais aumento de substância cinzenta no cerebelo externo direito.
• Sem recaídas ↔ declínio do GMV: em pacientes que estavam livres de episódios por dois anos, o volume nessa região diminuiu mais se eles tivessem experimentado mania por um período mais longo antes da inclusão (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Impressão digital inflamatória: níveis mais altos de hsCRP no início do estudo previram maior ganho de GMV no cerebelo em pacientes com TB (β = 0,35; p = 0,043), consistente com a hipótese de um papel para a neuroinflamação.
• Não é um artefato de tratamento e gravidade: as associações não foram explicadas por hospitalizações, medicamentos/carga de medicamentos, dinâmica dos sintomas (HAM-D, YMRS), GAF, IMC, risco familiar e comorbidades psiquiátricas.
• A razão está mais nos episódios do que na “anatomia inicial”: não houve diferenças transversais no GMV entre os grupos no início e no fim – é a trajetória entre T1 e T2 que é importante.

Por que isso importa? A literatura sobre transtorno bipolar mostra aumentos, diminuições e achados "nulos" na substância cinzenta, dependendo da fase da ressonância magnética. O trabalho atual mostra que a polaridade (mania vs. depressão), o tempo desde o último episódio e o contexto inflamatório determinam diferentes direções das alterações estruturais. Isso reforça o conceito de neuroprogressão no transtorno bipolar: os episódios deixam marcas cumulativas, mas potencialmente reversíveis, especialmente no cerebelo, um centro envolvido não apenas na função motora, mas também na regulação emocional/cognitiva.

O que isso pode mudar na prática?

• Monitoramento ao longo da trajetória, não em uma “fatia”: em pacientes com recaídas depressivas frequentes e/ou alta PCR-US, faz sentido monitorar a dinâmica, e não apenas indicadores de ressonância magnética únicos.
• A estratégia antirrecaída é uma prioridade: prevenir episódios depressivos e maníacos pode conter a "oscilação" desfavorável da substância cinzenta. (Essa é uma lógica clínica que requer testes diretos.)
• Rastreador inflamatório: a hsCRP pode se tornar um marcador de estratificação simples do risco de “reatividade estrutural” - um candidato para vigilância personalizada.

Como isso se encaixa na biologia do transtorno?

• Durante a depressão, é provável a ativação glial e o aumento “edematoso” do volume (custos energéticos e imunológicos para manter a rede).
• Na remissão, a “reestruturação” e o aumento da poda sináptica levam a uma diminuição do volume, especialmente se houver histórico de mania de longo prazo.
• Esse padrão U ajuda a explicar por que estudos anteriores produziram resultados conflitantes: tudo depende de quando a imagem é tirada ao longo da curva.

Restrições

• O tamanho da amostra é moderado (n=124), dois centros; o efeito é local (cerebelo externo direito), a generalização para outras regiões e populações requer confirmação.
• Essas são associações, não evidências causais; embora os efeitos do tratamento e da gravidade sejam cuidadosamente controlados, os fatores subjacentes não podem ser completamente descartados.
• As consequências funcionais das alterações cerebelares (como elas afetam os sintomas/comportamento) não foram estudadas — uma tarefa para futuras ondas de observação.

Para onde ir a seguir

• Vincular anatomia à função: adicionar testes cognitivos e afetivos/paradigmas de neuroimagem que avaliem os circuitos cerebelares-pré-frontais.
• Séries mais longas de ressonância magnética: três ou mais pontos no tempo para capturar a "saliência" e o "vale" da trajetória em U com mais detalhes.
• Biologia inflamatória: ampliar o painel de marcadores (citocinas, transcriptomas sanguíneos), comparar com a dinâmica de volume e frequência de recidivas.

Conclusão

No transtorno bipolar, o cérebro "respira" estruturalmente diferente após a depressão e a mania: as depressões estão associadas a um aumento temporário na substância cinzenta cerebelar (provavelmente devido a uma resposta inflamatória), e a mania prévia de longo prazo está associada a uma diminuição dela durante a remissão; a chave para a interpretação é observar a trajetória, não um único instantâneo.

Fonte: Thomas-Odenthal F. et al. Impacto diferencial da recorrência de episódios maníacos versus depressivos nas alterações longitudinais do volume da substância cinzenta no transtorno bipolar. Neuropsicofarmacologia, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x