'Medicamentos vivos' para o intestino: como engenheiros estão transformando probióticos em biomateriais inteligentes para combater a DII

A colite ulcerativa e a doença de Crohn estão sendo cada vez mais tratadas, mas faltava uma "bala" segura, precisa, suave e duradoura. Uma nova revisão na Theranostics sugere que os probióticos projetados são um candidato: microrganismos vivos "embalados" em cápsulas inteligentes ou geneticamente modificados para secretar moléculas anti-inflamatórias e reparar a barreira mucosa. Os autores sistematizam dezenas de abordagens — desde hidrogéis que respondem à inflamação até bactérias que liberam proteínas terapêuticas — e as resumem cuidadosamente em cenários práticos para pacientes com doença inflamatória intestinal (DII).

Contexto do estudo

O GBD estima que mais de 6,8 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com DII, e a incidência continua a aumentar em países em rápida urbanização. Isso sobrecarrega o sistema de saúde e torna urgente a busca por terapias de longo prazo mais seguras e convenientes.

• Padrão de tratamento e suas limitações. Os "pilares" medicamentosos atuais são 5-ASA, corticoides glicocorticoides (GCS), imunomoduladores, medicamentos biológicos (anti-TNF, anti-integrina, anti-IL-12/23) e inibidores de JAK. No entanto, alguns pacientes não respondem à indução, muitos apresentam perda de resposta e os efeitos colaterais sistêmicos e o custo continuam sendo um problema. Isso impulsiona abordagens de ação local e mais brandas.
• Por que considerar a microbiota e o "reparo" da barreira? Na DII, observam-se disbiose, ruptura do muco e das junções estreitas do epitélio, hiperativação de TLR/NF-κB e estresse oxidativo. Daí a ideia de uma terapia que restaure a barreira, module a resposta imune e corrija a composição microbiana – algo que probióticos bem formulados podem potencialmente fazer.
• O problema da administração de bactérias vivas. O trato oral-intestinal é um ambiente hostil: ácido, sais biliares, enzimas, uma camada de muco, armadilhas imunológicas. Sem proteção, os agentes "vivos" morrem ou não chegam ao cólon na quantidade necessária, sendo necessários transportadores inteligentes, resistentes ao pH/bile e que se abram precisamente no local da inflamação.
• O que os materiais e a biologia sintética oferecem. As abordagens modernas combinam:
  • Hidrogéis e cápsulas (alginato, pectina, HA, quitosana), incluindo aqueles sensíveis a ROS/NO/H₂S, para “abrir” durante a inflamação;
  • Modificações superficiais para melhor adesão à mucosa;
  • Cepas geneticamente ajustadas ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) que sintetizam IL-10, fatores anti-TNF, enzimas antioxidantes, etc.;
  • Plataformas combinadas - bactérias + nanopartículas/fármaco. Essas orientações são sistematizadas na revisão da Theranostics.
• Estrutura regulatória para "biopreparações vivas". A tradução clínica concentra-se na estabilidade, padronização da produção e biossegurança ("trocas" genéticas, controle de colonização). Para esses Produtos Bioterapêuticos Vivos (LBP), a FDA emitiu recomendações separadas sobre informações sobre CMC em estágios iniciais de pesquisa, o que estabelece requisitos para a qualidade e rastreabilidade das cepas.
• Qual é o benefício desta revisão? Ela reúne os avanços díspares na ciência dos materiais e na biologia sintética em um mapa prático da área: quais mecanismos de ação os probióticos modificados possuem, quais carreadores já estão funcionando em modelos animais de DII, quais gargalos (dose, duração da colonização, segurança) estão dificultando a transição para os pacientes. Isso define a agenda para futuras pesquisas pré-clínicas e clínicas.

Por que isso é importante?

Os regimes terapêuticos clássicos para DII (5-ASA, esteroides, anti-TNF, inibidores de JAK) não ajudam a todos e frequentemente causam efeitos colaterais sistêmicos. Os probióticos modificados prometem uma terapia local, suave e de longo prazo: as bactérias colonizam as áreas inflamadas, agem no local e trabalham "sob demanda" quando os marcadores de inflamação estão altos.

Como os 'materiais vivos' curam o intestino

A revisão identifica quatro mecanismos principais de ação:

• Imunomodulação - mudando a resposta para citocinas anti-inflamatórias e Tregs; enfraquecendo a sinalização TLR/NF-κB.
• Efeito antioxidante – ativação da via NRF2 e neutralização de ROS em focos inflamatórios.
• Reparo de barreira – fortalecimento de junções estreitas, estimulando a produção de mucinas e ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs).
• Controle da microbiocenose - supressão de patógenos por bactericinas e seu deslocamento através da competição por adesão.

Estratégias de Engenharia: Das "Carapaças" ao Ajuste Genético

1) Conchas e carreadores inteligentes.
Hidrogéis prebióticos e poliméricos protegem as bactérias do ambiente ácido do estômago e as liberam apenas no cólon. Existem sistemas que "detectam" NO, ROS ou H₂S — moléculas inflamatórias — e se abrem exatamente onde a terapia é necessária. São utilizados alginato, ácido hialurônico, pectina, quitosana, matrizes fibrosas e até estruturas impressas em 3D.

2) Modificações de superfície.
Polissacarídeos e peptídeos de adesão (conjugações biortogonais) são "costurados" às bactérias, nanorevestimentos reativos são aplicados — o que aumenta a sobrevivência, a adesão direcionada à mucosa e a liberação de metabólitos úteis.

3) Engenharia genética.
Cepas (frequentemente E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) são configuradas para sintetizar IL-10, fatores anti-IL-1β/-TNF, enzimas antioxidantes, sensores de inflamação e moléculas que restauram o equilíbrio redox — em modelos animais, isso já reduz a atividade da colite.

4) Plataformas combinadas.
Bactérias + nanopartículas/fármaco dentro de uma "cápsula": é assim que os efeitos da terapia viva e da liberação controlada do fármaco são combinados. Em diversos estudos, o revestimento de hialuronato direciona a estrutura especificamente para a mucosa inflamada.

O que fica mais perto da clínica

Os autores examinam detalhadamente os produtos comerciais multicepas VSL#3® e LGG® como referências para formulação e administração (cápsulas, microcápsulas, criodessecagem) e os comparam com conjuntos de engenharia mais "avançados". A ideia é transferir as soluções desenvolvidas para estabilidade e dosagem para uma nova geração de biomateriais vivos.

Problemas que ainda precisam ser resolvidos

• Estabilidade e dosagem: manter a viabilidade, controlar a colonização e garantir uma dose reprodutível em cada administração.
• Precisão e segurança. Elimine a transferência horizontal de genes, efeitos imunológicos imprevisíveis e disbiose.
• Fabricação e regulamentação. Processos "limpos" escaláveis e conformidade para produtos bioterapêuticos vivos (LBP) – sem estes, a tradução clínica será lenta. A revisão sugere caminhos específicos – padrões de cultivo, rastreamento de cepas, "interruptores de segurança".

Para onde o campo está indo?

A tendência é clara: uma mudança de probióticos semelhantes a suplementos alimentares para "medicamentos vivos" racionalmente projetados, auxiliados por materiais e biologia sintética. No horizonte, estão coquetéis personalizados para a microbiota do paciente, cepas sensoras que ativam a terapia apenas quando a inflamação se agrava e plataformas de "bactérias portadoras + medicamentos" que podem manter a remissão por meses.

Fonte: Sang G. et al. Biomateriais projetados à base de probióticos para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983