A microbiota materna programa o desenvolvimento do nódulo de estresse na futura prole

Um artigo publicado na revista Hormones and Behavior mostra que a microbiota intestinal define os parâmetros para o desenvolvimento do núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN), um centro-chave para a resposta ao estresse. Camundongos criados sem micróbios (sem germes, GF) apresentaram menos células no PVN tanto no período neonatal quanto na idade adulta, sem alterar o volume do núcleo (ou seja, é a densidade celular que diminui). A alimentação cruzada mostrou que o efeito é programado mesmo antes do nascimento, por meio da microbiota materna.

Fundo

O que é o NVP e por que ele é importante?
O núcleo paraventricular do hipotálamo (NVP) é um "centro" do sistema de estresse: seus neurônios do CRH acionam o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e influenciam o comportamento, a motivação, o equilíbrio hídrico-salino e o metabolismo energético. Portanto, quaisquer alterações na composição celular do NVP potencialmente alteram a reatividade ao estresse e a homeostase.

Microbiota e o Eixo do Estresse: Dados Clássicos
Mesmo em experimentos "clássicos", foi demonstrado que em camundongos criados sem germes (sem germes, sem glúten), a resposta ao estresse do eixo HPA é hiper-reativa; a colonização por bactérias "amigáveis" (por exemplo, Bifidobacterium) normaliza parcialmente esse fenótipo. Este foi o primeiro indício direto de que os micróbios intestinais "sintonizam" o sistema neuroendócrino do estresse.

Microbiota Materna e Desenvolvimento Cerebral Pré-natal.
Posteriormente, descobriu-se que o efeito começa antes do nascimento: a depleção da microbiota em fêmeas prenhes (antibióticos/GF) interrompe a expressão dos genes de axonogênese no embrião e a formação das vias tálamo-corticais; os mediadores prováveis são metabólitos modulados por micróbios que enviam sinais ao cérebro em desenvolvimento. Isso foi documentado em artigos científicos da Nature.

“Caixa de engrenagens” neuroimune: microglia.
Os micróbios intestinais impulsionam a maturação e a função da microglia, os jardineiros mestres do cérebro em desenvolvimento que regulam a apoptose/poda sináptica e as respostas inflamatórias. Na ausência de microbiota, a microglia é imatura e funcionalmente defeituosa; a restauração da comunidade microbiana resgata parcialmente o fenótipo. Isso fornece um mecanismo pelo qual a microbiota periférica pode reconectar os circuitos neuronais.

Por que o foco agora no PVN?
O PVN é o ápice do HPA e também é um nódulo sensível a estressores precoces e sinais nutricionais. Surgiram evidências de que a atividade dos neurônios PVN^CRH não apenas impulsiona a resposta ao cortisol, mas também influencia o comportamento/motivação; portanto, alterações na arquitetura celular do PVN podem ter consequências a longo prazo para a resiliência ao estresse.

O que faltava antes do trabalho atual
Sabia-se que (a) a microbiota "gira" o eixo HPA e (b) a microbiota materna programa as trajetórias do neurodesenvolvimento. Mas havia uma lacuna: existe um traço anatômico disso especificamente no PVN — o número/densidade de células muda e quando a "janela de sensibilidade" é aberta (antes ou depois do nascimento)? O trabalho em Hormônios e Comportamento preenche essa lacuna: na ausência de microbiota, camundongos apresentam uma diminuição no número de células PVN em recém-nascidos e adultos sem alterar o volume do núcleo, e a alimentação cruzada mostra que a programação começa no período pré-natal.

Implicações e o Próximo Passo:
Se a microbiota materna define a densidade celular do PVN no útero, então os modificadores da microbiota (dieta materna, antibióticos, infecções, probióticos/pós-bióticos) podem influenciar a "sintonização" do eixo de estresse na prole. Trabalhos futuros exigirão: perfis de PVN de célula única (quais neurônios – CRH/AVP/OT – são afetados), testes da função HPA e fenótipos comportamentais em adultos, e testes do papel de metabólitos específicos (por exemplo, ácidos graxos de cadeia curta) como moléculas de sinalização entre o intestino e o cérebro em desenvolvimento.

Como isso foi testado?

Os autores compararam a prole de camundongos normais (colonizados) (CC) e camundongos estéreis (GF), e também usaram alimentação cruzada imediatamente após o nascimento:

• CC → CC (controle),
• GF → GF (mães estéreis e filhotes estéreis),
• GF → CC (filhotes estéreis transplantados para mães normais).

No 7º dia de vida, os camundongos GF → GF e GF → CC apresentaram menor contagem de células no PVN do que os camundongos CC → CC, com o volume do PVN permanecendo o mesmo — daí a diminuição da densidade celular. O segundo experimento em camundongos GF adultos também confirmou uma diminuição na contagem de células no PVN (com o volume permanecendo o mesmo). Há duas conclusões: 1) o aumento da morte celular em recém-nascidos GF deixa uma marca permanente; 2) como o transplante para mães "microbianas" no dia do nascimento não corrigiu a deficiência, a microbiota materna define a trajetória de desenvolvimento já no útero. Observou-se também que o status da microbiota e o gênero afetam o tamanho geral do prosencéfalo (maior em camundongos GF; maior em fêmeas), sem qualquer interação dos fatores.

Por que isso é importante?

O PVN é uma estrutura nodal que inicia o eixo de resposta ao estresse (HPA) e está envolvido na regulação das funções autonômicas, do equilíbrio hídrico-sal e da nutrição. Se a microbiota materna "distorce" o número de neurônios no PVN antes do nascimento, isso adiciona uma ligação anatômica direta à crescente cadeia "microbiota-cérebro" e ajuda a explicar por que fatores precoces (nutrição, antibióticos, parto) têm um impacto tão significativo na resistência ao estresse e no comportamento mais tarde na vida. O resultado se encaixa logicamente com observações anteriores sobre a influência da microbiota na morte neuronal e da microglia perinatal.

O que isso não prova (limitações)

• Este é um modelo de camundongo: a transferência para humanos requer cautela.
• A mudança no "número de células" não indica diretamente quais neurônios são afetados (por exemplo, neurônios CRH do PVN) ou como a função muda (hormônios do estresse, comportamento).
• O mecanismo permanece em aberto: seriam esses metabólitos microbianos (ácidos graxos de cadeia curta, etc.), sinais imunológicos ou interações com a glia? Experimentos direcionados são necessários. (A literatura revisada aponta para ambas as vias.)

O que vem a seguir?

• Transcritomas de PVN de célula única após manipulações da microbiota (incluindo resgates seletivos de metabólitos) e ensaios funcionais do eixo HPA.
• Testar até que ponto a “janela de sensibilidade” é limitada ao período intrauterino e ao período pós-natal inicial.
• A relação entre alterações anatômicas e fenótipos comportamentais em adultos (reatividade ao estresse, nutrição, sono) - e se elas podem ser “consertadas” mais tarde.

Fonte: Hormones and Behavior, Epub 21 de abril de 2025; Impresso em junho de 2025 (Vol. 172, Artigo 105742). Autores: YC Milligan et al., Instituto de Neurociência da Universidade Estadual da Geórgia. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742