O nariz avisa antes da memória: a perda do olfato no Alzheimer começa com a quebra das fibras de norepinefrina

O olfato é um dos indicadores mais sensíveis do início da doença de Alzheimer. Um novo artigo na Nature Communications mostra que a chave para a perda precoce do olfato não está no córtex ou nas placas amiloides, mas na própria "entrada" do sistema olfativo: camundongos com patologia amiloide perdem alguns dos axônios de norepinefrina do locus coeruleus (LC) no bulbo olfatório muito antes do surgimento das placas, e é isso que interrompe a percepção dos odores. O mecanismo é desagradavelmente simples: a microglia reconhece uma "marca de descarte" nesses axônios e os fagocita. O enfraquecimento genético dessa "alimentação" preserva os axônios — e o olfato. Em pessoas com estágio prodrômico, os autores encontram um quadro semelhante, de acordo com o biomarcador PET da microglia e a histologia post-mortem.

Fundo

A perda precoce do olfato é um dos precursores mais consistentes da neurodegeneração. É bem conhecida na doença de Parkinson, mas na doença de Alzheimer (DA), a hiposmia frequentemente surge antes de lapsos de memória perceptíveis. Até agora, o foco principal das explicações tem sido a "cortical-amiloide": acreditava-se que a deterioração do olfato é um efeito colateral do acúmulo de Aβ/tau e de disfunções corticais. No entanto, o sistema olfativo não se origina no córtex, mas sim no bulbo olfatório (BO), e seu funcionamento é ajustado por sistemas modulatórios ascendentes, principalmente a projeção noradrenérgica do locus coeruleus (LC).

A LC é o primeiro "nó" cerebral envolvido na DA: de acordo com dados post-mortem e neuroimagem, sua vulnerabilidade é registrada já nos estágios prodrômicos. A norepinefrina da LC aumenta a relação sinal-ruído e a plasticidade de "aprendizagem" no OB; isso significa que a perda da entrada da LC pode prejudicar diretamente a codificação de odores, mesmo antes das alterações corticais. Paralelamente, a microglia, as células imunológicas do cérebro, está em cena. Normalmente, elas "aparam" sinapses e removem elementos de rede danificados, reconhecendo "marcas de descarte" nas membranas (por exemplo, fosfatidilserina externa). Em estresse crônico e falhas proteicas, essa "higienização" pode se transformar em fagocitose excessiva, privando a rede de condutores funcionais.

Em conjunto, isso forma uma hipótese alternativa para a hiposmia precoce na DA: não placas em si, mas uma vulnerabilidade seletiva da via LC→OB, além da "limpeza" axonal microglial. Essa ideia é biologicamente sólida, mas até recentemente faltavam evidências diretas sobre pontos-chave:

1. a decadência começa com os axônios do LC (e não com a morte dos próprios neurônios do LC),
2. isso acontece muito cedo e localmente no OB,
3. a fagocitose microglial desempenha um papel importante e
4. se os correlatos humanos são visíveis - a partir de testes olfativos, marcadores de microglia PET e histologia.

Portanto, os objetivos do presente estudo são destrinchar a perda de conexões estruturais da "ativação fraca" da LC, destrinchar as contribuições da depuração amiloide e imunológica, demonstrar causalidade por meio da inibição genética da fagocitose e correlacionar os achados em camundongos com a DA precoce em humanos. Se o "elo fraco" de fato estiver ao longo da via LC→OB, isso abre três direções práticas: biomarcadores da rede de pródromos (testes olfativos simples + neuroimagem bulbar direcionada), novos pontos de intervenção (modulação do reconhecimento do sinal "coma-me" da microglia) e uma mudança de paradigma no diagnóstico precoce, de "amiloide onipresente" para a vulnerabilidade de redes neurais específicas.

O que exatamente eles encontraram?

• O primeiro impacto é no bulbo olfatório. No modelo NL-GF do App, os primeiros sinais de perda de axônios do LC aparecem entre 1 e 2 meses e atingem cerca de 33% de perda de densidade de fibras em 6 meses; no hipocampo e no córtex, a deterioração começa mais tarde (após 6 a 12 meses). Nesse estágio, o número de neurônios do LC em si não se altera — são os axônios que sofrem.
• Não "todas as modalidades em geral", mas seletivamente LC→OB. As projeções colinérgicas e serotoninérgicas no bulbo olfatório não se afinam nos estágios iniciais, o que indica a especificidade da lesão do sistema norepinefrina.
• O comportamento confirma o mecanismo. Os camundongos têm menos sucesso em encontrar comida escondida e menos disposição para explorar um aroma (baunilha) aos 3 meses — a manifestação comportamental mais precoce descrita neste modelo.
• Não uma NA basal, mas uma "resposta de fase". Utilizando o sensor fluorescente GRAB_{NE}, foi demonstrado que o odor de camundongos doentes causa uma liberação evocada de norepinefrina no bulbo para diferentes odorantes.
• A microglia "come" os axônios das células-tronco ciliadas (LC). O gatilho principal é a exposição externa de fosfatidilserina nas membranas dos axônios; a microglia reconhece essa "marca" e fagocita as fibras. A redução genética da fagocitose preserva os axônios das células-tronco ciliadas (LC) e preserva parcialmente a olfação.

Um detalhe importante: a perda precoce de fibras LC no bulbo olfatório não está associada à quantidade de Aβ extracelular concomitante. Isso desvia o foco das "placas" para a vulnerabilidade da rede específica e a limpeza imunológica. E uma tentativa de "aumentar o volume" dos axônios LC restantes quimiogeneticamente não restaurou o comportamento – portanto, não se trata apenas de uma ativação fraca, mas de uma perda estrutural da fiação.

O que foi mostrado nas pessoas

• Assinatura PET da microglia na região olfatória. Pacientes com doença de Alzheimer prodrômica (DCP/DCL) apresentam aumento do sinal de TSPO-PET no bulbo olfatório – semelhante ao observado em camundongos com doença em estágio inicial. Isso, a julgar pela comparação entre camundongos e humanos, reflete uma maior densidade de microglia, e não apenas sua "ativação".
• A histologia confirma a perda de fibras do LC. Em amostras post-mortem do bulbo olfatório, casos iniciais de Alzheimer (Braak I-II) apresentam menor densidade de NET+ (marcador de axônio do LC) do que pacientes saudáveis. Em estágios mais avançados, essa densidade não diminui ainda mais – a "janela de vulnerabilidade" inicial já se fechou.
• Os testes olfativos "amadurecem" junto com o processo. No pródromo, é visível uma tendência à hiposmia, com um diagnóstico manifesto: uma deterioração confiável na identificação de odores.

Por que isso é importante?

• Janela de diagnóstico precoce: a combinação de testes olfativos simples com neuroimagem direcionada (por exemplo, TSPO-PET do bulbo olfatório) pode detectar alterações específicas da rede antes que ocorram queixas cognitivas.
• Um novo ponto de aplicação para a terapia. Se a hiposmia no Alzheimer for desencadeada pela fagocitose microglial dos axônios da LC, os alvos serão as vias de sinalização para o reconhecimento da fosfatidilserina e a "comida" dos axônios. Interromper esse processo em estágios iniciais significa potencialmente preservar a função da rede.
• Mudança de paradigma. Nem todos os sintomas iniciais são ditados pela amiloide: a vulnerabilidade de redes neurais específicas (LC→OB) e processos "sanitários" do sistema imunológico podem ser mais primários com o tempo.

Um pouco de fisiologia para conectar os pontos

• O locus ceruleus é a principal fonte de norepinefrina para o prosencéfalo; ele regula a vigília, a atenção, a memória e a filtragem sensorial, incluindo o olfato. Sua integridade é um preditor precoce do declínio cognitivo.
• O bulbo olfatório é o primeiro "comparador" de odores; a norepinefrina do LC aprimora seu funcionamento, incluindo a aprendizagem de odores. Perda de estímulos → piora da relação sinal-ruído → hiposmia.
• As microglias são as "jardineiras imunológicas" do cérebro: normalmente, elas aparam sinapses e removem detritos. Mas se a fosfatidilserina (geralmente escondida dentro da membrana) aparece em um axônio, é como um rótulo de "descartar" — e o ramo da rede se perde.

O que isso significa na prática - hoje

• Considere a triagem olfativa em pessoas em risco (histórico familiar, queixas de "perda de cheiros") e em pessoas com comprometimento cognitivo leve - é barato e informativo.
• Os protocolos de pesquisa devem incluir testes olfativos e TSPO-PET do bulbo olfativo como marcadores precoces de vulnerabilidade da rede.
• A farmacologia em estágio inicial deve observar não apenas o amiloide/tau, mas também o eixo LC↔microglia↔bulbo olfatório - dos receptores de reconhecimento de fosfatidilserina aos reguladores da fagocitose.

Restrições

• Camundongo ≠ humano. A mecânica subjacente é mostrada no modelo; humanos têm evidências de apoio (TSPO-PET, cortes post-mortem), mas a cadeia causal precisa ser comprovada em estudos clínicos.
• Pequenos grupos humanos. A TSPO-PET foi realizada em um grupo pequeno; a relação entre o nível do sinal bulbar e a dinâmica olfativa ainda precisa ser esclarecida.
• A dificuldade de atingir a microglia. É impossível "desligar" completamente a fagocitose — o cérebro precisa dela. A questão está no ajuste fino e na fase correta da doença.

Conclusão

No Alzheimer, a "perda de cheiros" pode ser uma consequência direta da perda precoce de fibras de norepinefrina LC no bulbo olfatório, impulsionada pela microglia; isso abre as portas para biomarcadores de rede e intervenção precoce antes que ocorra perda significativa de memória.

Fonte: Meyer C. et al. Perda precoce do axônio noradrenérgico do Locus Coeruleus leva à disfunção olfativa na doença de Alzheimer. Nature Communications, 8 de agosto de 2025. Acesso aberto. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8