O que o tabaco faz com o cérebro adolescente durante a gravidez: uma análise do grande estudo ABCD

Os efeitos do tabagismo durante a gravidez podem ser observados dez anos depois nas imagens cerebrais da criança? Em um amplo estudo longitudinal com 5.417 crianças (o programa ABCD), cientistas monitoraram como a espessura e a área do córtex mudaram entre 9 e 10 anos e 11 e 12 anos, e compararam as trajetórias daquelas que foram expostas ao tabaco e/ou álcool no útero. A conclusão é clara e contundente: a exposição pré-natal ao tabaco está associada a um afinamento mais rápido do córtex, principalmente nas áreas frontais, enquanto nenhuma ligação significativa foi encontrada para o álcool nessa faixa etária. O afinamento em si é uma parte normal da maturação cerebral na adolescência, mas naquelas "expostas ao tabaco" ocorre mais rápido e/ou mais cedo, e isso se correlaciona com problemas comportamentais externos e distúrbios do sono.

Fundo

A exposição pré-natal ao tabaco (TEP) e ao álcool (EAP) está entre os fatores de risco mais comuns e evitáveis para o desenvolvimento cerebral. A nicotina e outros componentes da fumaça do tabaco atravessam facilmente a placenta, afetando o tônus vascular, o suprimento de oxigênio fetal e a formação de redes neurais. O etanol é um teratógeno reconhecido; em altas doses, causa uma série de transtornos alcoólicos fetais (TEAF) e, em doses mais baixas, efeitos neurocognitivos e comportamentais mais sutis. Observações clínicas há muito associam TEP/EAP a um maior risco de problemas comportamentais, déficits de atenção, distúrbios do sono e dificuldades de aprendizagem em crianças e adolescentes.

O córtex cerebral normalmente passa por uma "reestruturação" durante a puberdade: o córtex torna-se gradualmente mais fino (ocorrem "poda" sináptica e mielinização) e a área do córtex muda de forma desigual entre as regiões. Portanto, dados longitudinais são especialmente importantes para avaliar a influência de fatores pré-natais – não apenas "o quanto mais fino o córtex é em uma determinada idade", mas como sua espessura e área mudam ao longo do tempo. Anteriormente, muitos estudos eram transversais, com amostras pequenas e exposições mistas (tabaco e álcool juntos), o que dificultava separar a contribuição de cada fator e entender se a trajetória "normal" da adolescência está se acelerando ou se seu início está mudando ao longo do tempo.

Um desafio metodológico adicional é avaliar a exposição em si: pesquisas post hoc com mães são mais comuns, raramente confirmando os dados com biomarcadores (por exemplo, cotinina). Fatores associados também desempenham um papel: status socioeconômico, saúde mental dos pais, uso de outras substâncias, tabagismo passivo. Tudo isso requer coortes grandes e representativas com múltiplos exames de ressonância magnética, processamento de imagens padronizado e estatísticas rigorosas ajustadas para comparações múltiplas.

Este é o nicho que os dados do projeto ABCD preenchem – o maior estudo longitudinal do mundo sobre o desenvolvimento cerebral, no qual milhares de crianças são submetidas a repetidos exames de ressonância magnética, testes cognitivos e comportamentais. Com base nessa matriz, é possível separar os efeitos da TEP e da EAP, observar trajetórias regionais específicas da espessura/área do córtex na janela etária chave de 9 a 12 anos e relacioná-las a manifestações externas – impulsividade, sintomas comportamentais e qualidade do sono. A motivação prática é óbvia: se traços de tabaco intrauterino se manifestam como uma aceleração das alterações corticais especificamente nas áreas frontais, isso é um argumento a favor de programas rigorosos de cessação do tabagismo durante o planejamento e a gestação, bem como um motivo para monitorar intencionalmente o sono e o comportamento de crianças com TEP confirmado. Teoricamente, tais descobertas são consistentes com a ideia de "envelhecimento biológico/epigenético acelerado" com a exposição ao tabaco e com os efeitos dos tóxicos do tabaco na microglia e na poda sináptica – hipóteses que requerem mais testes em acompanhamento de longo prazo.

Quem e como foi estudado

• Coorte: 5.417 participantes do ABCD (21 centros nos EUA). A idade média no início do estudo foi de 9,9 anos; a idade média no acompanhamento foi de 11,9 anos. Aproximadamente 2 anos entre as consultas.
• Exposições: Exposição pré-natal ao álcool (PAE) e exposição ao tabaco (PTE), avaliadas por pesquisas com cuidadores - antes e depois do reconhecimento da gravidez.
• Resultados: espessura e área cortical em 68 zonas parciais, escalas comportamentais (CBCL, BIS/BAS, UPPS), escala de distúrbios do sono. Análise - com correção para comparações múltiplas (FDR).

Primeiro, a norma de desenvolvimento. Em média, todas as crianças têm córtex mais fino com a idade, e a área em diferentes zonas pode aumentar ou diminuir – essas são trajetórias naturais da maturação adolescente. Diante disso, os pesquisadores analisaram se essas trajetórias mudavam em crianças com EAP/TEP em comparação com seus pares "não afetados".

Principais resultados

• Álcool: entre 9 e 12 anos, não foram encontradas associações significativas com a espessura/área cortical ou sua alteração ao longo do tempo.
• Tabaco:
  • já “no corte” - o córtex é mais fino nas áreas paramedianas (córtex para-hipocampal bilateral, córtex orbitofrontal lateral esquerdo; r parcial≈0,04, P <0,001, correção FDR);
  • ao longo do tempo - afinamento mais rápido em 11 regiões frontais e 2 temporais (incluindo frontal médio rostral bilateral, frontal superior, orbitofrontal medial, cingulado anterior rostral; pars orbitalis e pars triangularis direitos, etc.; |r|≈0,04, P <0,001).
• Comportamento: quanto mais rápido o afinamento, maiores as pontuações para problemas de comportamento externalizantes, impulsividade (urgência negativa), busca por diversão e distúrbios do sono - as associações são fracas, mas reprodutíveis (tipicamente |r|≈0,03-0,05) e principalmente em crianças com TEP.

Os autores interpretam essas conexões com cautela: talvez não seja apenas uma questão de afinamento "mais rápido", mas um início mais precoce dos mesmos processos — convencionalmente, "a curva é deslocada para a esquerda". Isso é corroborado pela literatura sobre envelhecimento epigenético acelerado em pessoas com exposição pré-natal/atual ao tabaco e a relação entre metilação do DNA, espessura cortical e "poda" sináptica. Isso ainda é uma hipótese, mas explica por que o tabaco emite um sinal mais amplo e persistente do que o álcool no início da adolescência.

O que é importante para a prática e a política

• Não existe um nível seguro de exposição ao tabaco durante a gravidez. Os resultados corroboram programas agressivos de cessação do tabagismo durante o planejamento e no início da gravidez – o efeito da TEP é mais amplo e estável do que a EAP nessa idade.
• Monitoramento do desenvolvimento: Em crianças com TEP confirmado, o comportamento e o sono devem ser monitorados mais de perto - é aqui que são observadas associações com afinamento cortical mais rápido.
• Comunicação com os pais. É importante explicar que o "córtex fino" não é um diagnóstico, mas um biomarcador da trajetória, e é necessário trabalhar não com os números da ressonância magnética, mas com problemas específicos (sono, impulsividade, sintomas externos).

Alguns detalhes metodológicos - por que esses dados podem ser confiáveis

• O desenho longitudinal (dois pontos de ressonância magnética com um intervalo de ~2 anos) em vez de um “fatia” reduz o risco de confundir diferenças de idade com a dinâmica real.
• Amostra grande e estatísticas rigorosas: 5417 crianças, análise de 68 regiões para cada hemisfério, controle FDR.
• Verificações post hoc: ao dividir em "continuou a fumar após saber da gravidez"/"não", os efeitos são mais fracos — provavelmente algumas mães subestimam o uso, ou as diferenças no tempo de exposição são significativas. Isso não anula a conclusão principal.

Restrições

• Exposição autorrelatada. A ausência de biomarcadores (por exemplo, cotinina) indica que pode haver erros na avaliação de TEP/EAP. Os autores reconhecem explicitamente isso e propõem corrigi-lo em futuras ondas de ABCD.
• Janela de observação: O estudo abrange o início da adolescência; os efeitos do álcool podem se manifestar mais cedo/mais tarde, e os efeitos subcorticais não foram analisados aqui.
• Associação ≠ causalidade. Trata-se de associações cuidadosamente controladas, não de experimentos; é necessária a confirmação de mecanismos (incluindo os epigenéticos).

Para onde irá a ciência agora?

• Adicione biomarcadores de exposição (cotinina) e estenda a janela de observação até o final da adolescência.
• Relacione a anatomia à função: testes cognitivos, tarefas comportamentais, polissonografia noturna - para entender quais funções são mais “sensíveis” ao afinamento acelerado.
• Para testar a ponte epigenética (metilação do DNA ↔ taxa de alterações corticais) no nível de dados individuais.

Conclusão

Traços de tabaco intrauterino no cérebro são visíveis anos depois – como uma aceleração/início precoce do afinamento normal do córtex na adolescência, especialmente nas áreas frontais; é essa trajetória que está associada a problemas comportamentais e de sono mais frequentes. Para o álcool entre 9 e 12 anos, esse sinal não é visível.

Fonte: Marshall AT et al. Exposição pré-natal ao tabaco e álcool e alterações corticais entre jovens. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729