Os cientistas descobriram uma nova e importante causa da doença inflamatória intestinal

Cientistas do Instituto Francis Crick, em Londres, identificaram um mecanismo genético subjacente ao desenvolvimento da doença inflamatória intestinal (DII) e outras condições autoimunes ou inflamatórias, e identificaram medicamentos existentes que podem ter como alvo essa via.

Estudos anteriores de associação genômica ampla de DII e diversas outras doenças inflamatórias e autoimunes identificaram variantes em uma região específica do genoma associada a essas condições. Seu papel nessas doenças não era claro porque essa parte do genoma era um "deserto de genes", contendo trechos não codificantes de DNA. Lá, eles encontraram um trecho de DNA que aumentava a quantidade de proteínas produzidas por genes próximos; esse intensificador era traduzido apenas em macrófagos, células imunes com uma função importante na DII.

Essencialmente, aumentou a atividade de um gene chamado ETS2, um gene bastante distante daquele trecho de DNA que os cientistas descobriram ser necessário para quase todas as funções inflamatórias dos macrófagos, incluindo várias que contribuem diretamente para o dano tecidual na DII. O aumento da atividade do ETS2 nos macrófagos fez com que eles se parecessem com células inflamatórias em pacientes com DII.

Os resultados foram publicados na revista Nature.

Não há medicamentos que bloqueiem diretamente o ETS2, mas os pesquisadores descobriram que os inibidores de MEK — medicamentos que podem ser usados para tratar o câncer — atuavam em outras partes da via e reduziam a inflamação em macrófagos e amostras intestinais de pacientes com DII.

Essa descoberta pode ajudar a identificar medicamentos e alvos para o tratamento da DII, que historicamente tem sido difícil.

Como a DII atua no sistema imunológico? A doença inflamatória intestinal (DII), que inclui a retocolite ulcerativa e a doença de Crohn, causa inflamação no trato digestivo, levando a uma variedade de sintomas, incluindo dor, diarreia e, menos comumente, constipação, perda de peso e problemas de absorção de nutrientes. Estima-se que 6 milhões de pessoas em todo o mundo tenham DII, e cerca de 3 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm a doença, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). A causa subjacente não foi determinada, mas pesquisas recentes sugerem uma ligação entre genética, dieta e microbiota intestinal que pode levar ao desenvolvimento da DII.

Apenas cerca de 10% dos medicamentos para essas doenças inflamatórias ou autoimunes que entram em desenvolvimento clínico são totalmente aprovados para tratamento, o que, segundo os pesquisadores responsáveis pelo artigo, reflete uma falta de compreensão de como essas doenças funcionam. Isso levou sua pesquisa a analisar como as vias genéticas podem contribuir para o desenvolvimento dessas doenças.

Ruslan Medzhitov, PhD, professor de imunobiologia na Faculdade de Medicina de Yale, disse ao Medical News Today que as descobertas dos pesquisadores representam um passo muito importante na identificação e no direcionamento de variantes genéticas que podem causar DII e outros problemas médicos.

"Estudos que buscam associações genéticas com uma doença específica frequentemente encontram sinais (variantes genômicas) que não correspondem a nenhum gene específico. Isso torna muito difícil entender como essas variantes afetam o desenvolvimento da doença. Nesse caso, essa variante genética estava associada a uma área do genoma onde um longo trecho de DNA é desprovido de genes (o chamado "deserto de genes")", disse Medzhitov.

Neste estudo, os cientistas conseguiram descobrir que essa variante genética, conhecida por estar associada a um risco aumentado de doença inflamatória intestinal (DII), afetava uma região do DNA que controlava a expressão de um gene (chamado ETS2) localizado longe da variante. Esta é a primeira descoberta importante – a ligação de uma mutação "anônima" a um gene específico. Em segundo lugar, eles demonstraram que o aumento da expressão de ETS2 em macrófagos promove suas funções inflamatórias, o que explica como contribui para o desenvolvimento da DII. - Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, engenheiro genético do Instituto de Regeneração de Londres, disse ao Medical News Today que, embora o estudo seja um passo adiante na compreensão de como as doenças inflamatórias ou autoimunes funcionam, são necessários ensaios maiores das descobertas.

"O estudo destaca o papel significativo do gene ETS2 na mediação da inflamação em macrófagos, particularmente no contexto da doença inflamatória intestinal (DII). Ao identificar um intensificador específico no gene que regula o ETS2, o estudo proporciona uma compreensão mais profunda de como as variações genéticas podem contribuir para condições inflamatórias crônicas", disse Junluishler.

"Uma possível desvantagem é que os experimentos do estudo foram conduzidos, em sua maioria, em condições controladas de laboratório, o que pode não replicar completamente o ambiente complexo de um organismo vivo. Amostras maiores e mais diversas poderiam ajudar a confirmar as descobertas", acrescentou.

A DII poderia ser reduzida com os medicamentos existentes? "A DII é uma doença complexa na qual muitos genes contribuem de maneiras diferentes. Essa via específica pode ser relevante para um subconjunto de pacientes com DII", disse Medzhitov. "Mas a implicação mais ampla é que as abordagens utilizadas aqui podem ser aplicáveis a outros casos em que variantes genéticas têm uma relação mecanicista desconhecida com a doença (e não apenas com a DII)."

Junluishler afirmou que, com uma aplicação mais ampla das descobertas dos pesquisadores, a capacidade de combater doenças autoimunes poderia aumentar significativamente. No entanto, ela alertou que a natureza delicada dessas doenças e seus mecanismos de ação no corpo podem tornar o tratamento mais desafiador.

"Se essas descobertas se mostrarem amplamente aplicáveis, poderão levar a novas terapias que tenham como alvo o ETS2, potencialmente reduzindo a inflamação de forma mais eficaz e com menos efeitos colaterais do que os tratamentos atuais. No entanto, atingir o ETS2 pode ser desafiador e requer um planejamento cuidadoso para evitar efeitos indesejados em outras funções do corpo", disse ela.