Paracetamol durante a gravidez e o risco de distúrbios do neurodesenvolvimento em crianças

Uma revisão sistemática utilizando o rigoroso protocolo do Guia de Navegação foi publicada na Environmental Health (14 de agosto de 2025): os autores avaliaram a associação do uso pré-natal de paracetamol (acetaminofeno) com o desenvolvimento neurodesenvolvimental em crianças. Dos 46 estudos selecionados, a maioria demonstrou associação positiva com o risco de TDAH, TEA e outros transtornos do neurodesenvolvimento (TND); além disso, estudos de maior qualidade encontraram essa associação com mais frequência. A meta-análise não foi realizada devido à heterogeneidade, mas a conclusão geral é que os dados são consistentes com um risco aumentado e exigem uma abordagem restritiva para o uso durante a gravidez (dose mínima eficaz, tratamento mais curto, por razões médicas).

Fundo

Por que existe sequer um debate sobre o paracetamol durante a gravidez?
O paracetamol (acetaminofeno, APAP) é o analgésico e antitérmico mais utilizado em gestantes; é usado por muitas mulheres em todo o mundo. No entanto, alguns estudos epidemiológicos encontraram uma ligação entre o uso pré-natal de APAP e um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças (principalmente TDAH e TEA) por muitos anos, enquanto outros não confirmaram tal ligação. Portanto, a questão é entre os riscos da dor/febre não tratada e os riscos hipotéticos do medicamento, o que requer uma avaliação equilibrada e transparente da totalidade das evidências.

O que os principais estudos observacionais mostraram?

• Vários estudos de coorte de grande porte relataram uma associação entre o uso de APAP durante a gravidez e o aumento do risco de problemas comportamentais/TDAH em crianças (JAMA Pediatrics, 2014, é um exemplo clássico). Mais recentemente, estudos com biomarcadores relacionaram os níveis de metabólitos de APAP no sangue do cordão umbilical ao risco de TDAH e TEA, de forma dose-resposta. Esses estudos têm aumentado a atenção para o tema por serem menos dependentes do viés de memória.
• Ao mesmo tempo, análises de controle entre irmãos (2024) não encontraram associação entre o uso pré-natal de APAP e o risco de TDAH/TEA/deficiência intelectual, apontando para um possível papel da confusão familiar (genética, ambiente, motivos para o uso do medicamento). Isso destaca que os resultados dependem do desenho e do controle dos fatores de confusão.

Possíveis mecanismos (por que isso é possível?)
O APAP atravessa livremente a placenta e a barreira hematoencefálica; seu metabolismo é alterado durante a gravidez, o que teoricamente poderia afetar a vulnerabilidade fetal. São discutidas vias via efeitos endócrinos, estresse oxidativo e efeitos sobre os trofoblastos placentários; modelos pré-clínicos fornecem plausibilidade biológica para isso.

Por que é importante resumir exatamente as evidências?
A metodologia do Guia de Navegação (que transfere as "regras" da medicina baseada em evidências para a epidemiologia ambiental/reprodutiva) especifica um protocolo de pré-registro, busca sistemática, avaliação rigorosa do risco de viés e separação da parte científica dos valores/preferências. Isso reduz a arbitrariedade das revisões "narrativas" e torna as conclusões mais reprodutíveis.

O que a nova revisão acrescenta à Environmental Health (2025)
Os autores realizaram uma busca sistemática (fevereiro de 2025), incluindo 46 estudos originais e, devido à heterogeneidade significativa, realizaram uma síntese qualitativa sem meta-análise. Conclusão: o quadro geral é consistente com um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças que usam APAP pré-natal, sendo que estudos de maior qualidade têm maior probabilidade de encontrar uma associação. Na prática, recomenda-se uma abordagem preventiva: usar paracetamol apenas quando indicado, na menor dose eficaz e pelo menor tempo possível.

Como isso se encaixa nas diretrizes clínicas?
Sociedades profissionais (por exemplo, ACOG) enfatizam a ausência de relação comprovada de causa e efeito com o uso "criterioso" de APAP e ainda o consideram o analgésico/antipirético preferido na gravidez – com escolha informada e consulta médica. A posição consensual hoje é: não se automedique, mas não tolere febre/dor perigosa; se necessário, brevemente e em dose mínima.

Conclusão contextual
: O campo permanece controverso: há sinais de estudos com biomarcadores e coortes a favor de uma associação, e há um "número nulo" com controle rigoroso para fatores familiares. Uma nova revisão sistemática do Guia de Navegação formula claramente a conclusão: cautela é necessária agora; paralelamente, são necessárias coortes prospectivas multicêntricas com medição precisa de dose/duração e biomarcadores, bem como delineamentos que minimizem a confusão por indicação.

O que exatamente eles fizeram?

Os pesquisadores conduziram um funil de busca e triagem (PubMed até 25/02/2025 + verificação no Web of Science/Google Acadêmico), incluindo apenas estudos observacionais originais em humanos sobre a exposição "paracetamol durante a gravidez → neurodesenvolvimento da criança". A qualidade e o risco de erros sistemáticos foram avaliados de acordo com a escala Navigation Guide/GRADE (cegamento, mensuração da exposição/desfecho, fatores de confusão, relato seletivo, etc.). Devido à heterogeneidade dos delineamentos e métricas, os autores conduziram uma síntese qualitativa em vez de uma meta-análise.

Principais resultados

• Quarenta e seis estudos foram incluídos na amostra final; destes, 27 relataram uma associação positiva significativa (mais NRRs em crianças com uso pré-natal de paracetamol), 9 relataram uma associação nula e 4 relataram uma associação negativa (protetora).
• Preditor de qualidade: Os autores classificaram estudos de alta qualidade como mais propensos a mostrar uma associação do que estudos com maior risco de erros sistemáticos (por exemplo, pesquisas retrospectivas após o diagnóstico de uma criança estão sujeitas a viés de memória).
• Resumo da revisão: os dados são consistentes com a associação "paracetamol durante a gravidez → ↑ risco de reações adversas a medicamentos na prole" (incluindo TDAH e TEA). Os autores sugerem medidas práticas imediatas para informar as gestantes: usar o medicamento apenas conforme indicado, na dose mínima e pelo menor tempo possível.

Por que isso é importante?

O paracetamol é o analgésico/antipirético de venda livre mais comumente usado durante a gravidez (mais de 50% a 60% das gestantes relatam usá-lo). Em meio à linguagem tranquilizadora de longa data sobre "segurança", gestantes e médicos estão recebendo sinais conflitantes. A nova avaliação do Guia de Navegação é uma estrutura transparente e estruturada para evidências observacionais que reforça a postura de precaução: o princípio da precaução até que haja clareza causal definitiva.

Contexto: Por que as opiniões diferem

• Em 2021, um grupo de especialistas pediu precauções em relação ao paracetamol na gravidez (doses/horários mínimos, conforme indicado).
• As sociedades profissionais, incluindo o ACOG, responderam enfatizando a falta de relação comprovada de causa e efeito com o uso “prudente” e não alteraram as diretrizes clínicas, citando os riscos das alternativas (febre, dor).
• Acrescentamos que algumas análises de coortes e irmãos de grande porte também produziram resultados nulos, levantando a questão da confusão por indicação (por exemplo, o próprio motivo da admissão – infecção/febre). Este é outro motivo pelo qual os autores da presente revisão estão preocupados com a avaliação da qualidade e a triangulação de diferentes tipos de estudos.

O que isso significa na prática?

• Não se automedique. Qualquer medicamento durante a gravidez - sob consulta.
• Se o paracetamol for realmente necessário para as indicações (febre, dor intensa), siga os princípios da dose mínima eficaz e do tratamento mais curto. Isso é consistente tanto com a posição de "precaução" quanto com as recomendações atuais.
• Para dores crônicas/dores de cabeça recorrentes, discuta estratégias e alternativas sem medicamentos com seu obstetra/ginecologista.

Restrições

Esta é uma revisão sistemática de estudos observacionais: reforça a consistência das evidências, mas não comprova causalidade. Os autores evitaram deliberadamente a meta-análise devido à heterogeneidade da exposição/desfecho e às diferenças no controle de fatores de confusão; a conclusão final depende da avaliação qualitativa e do risco de viés. São necessárias coortes prospectivas com biomarcadores, melhor mensuração da dose/duração e delineamentos analíticos que reduzam a confusão por indicação.

Fonte: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA et al. Avaliação das evidências sobre o uso de paracetamol e transtornos do neurodesenvolvimento utilizando a metodologia do Guia de Navegação, Saúde Ambiental, 14 de agosto de 2025 (acesso aberto). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0