Placebo aberto na clínica: pouco benefício, grandes expectativas

É possível dizer honestamente a um paciente: "Isto é um placebo", dar-lhe uma cápsula... e ainda assim obter algum benefício? Uma meta-análise recente na Scientific Reports reuniu 60 ensaios clínicos randomizados abertos com placebo (OLP) e forneceu a resposta mais abrangente até o momento: em média, os OLPs produzem um efeito pequeno, mas estatisticamente significativo, em uma ampla gama de desfechos. O efeito é mais forte em pacientes clínicos e quase exclusivamente em autorrelatos, enquanto o efeito em métricas objetivas (medidas fisiológicas/comportamentais) é pequeno e inconclusivo.

Fundo

O clássico efeito placebo na clínica sempre esbarrou na ética: não se pode enganar um paciente para aliviar os sintomas e, sem "mascarar", os placebos parecem não funcionar. Nesse contexto, surgiu a ideia de um placebo aberto (OLP): administrar cápsulas ou um ritual de tratamento, informando honestamente que não há substância ativa neles, mas explicando como as expectativas, os reflexos condicionados e o próprio ritual podem desencadear mecanismos naturais de alívio. Nos últimos 10 a 15 anos, dezenas de pequenos ensaios clínicos randomizados (ECRs) de OLP surgiram para dor lombar, síndrome do intestino irritável, rinite alérgica, insônia, ondas de calor, ansiedade e fadiga. O padrão de resultados se repete: os sintomas autoavaliados melhoram, às vezes visivelmente, mas os marcadores objetivos (hormônios, níveis de testosterona, função pulmonar, etc.) mudam pouco ou de forma inconsistente. Devido às amostras pequenas, à qualidade variável das instruções e aos controles heterogêneos, o campo permaneceu "vazio": não estava claro qual era o tamanho real do efeito, quem teve um efeito maior (pacientes clínicos ou voluntários saudáveis), qual o papel da sugestividade das explicações e para quais desfechos (subjetivos vs. objetivos) se deveria esperar benefício. Isso criou a demanda por uma meta-análise ampla e atualizada: coletar todos os ECRs de LPO, separá-los por tipos de populações e desfechos, avaliar o risco de erros sistemáticos e entender onde um "placebo honesto" é uma ferramenta ética significativa e onde nada se pode esperar dele.

O principal está nos números

• A revisão incluiu 60 ECRs / 63 comparações (≈4,6 mil participantes), a busca foi conduzida em 8 bases de dados até 9 de novembro de 2023, o protocolo foi registrado no PROSPERO e elaborado de acordo com o PRISMA-2020.
• Efeito geral do LPO: SMD 0,35 (IC 95% 0,26-0,44; p<0,0001; I²≈53%) - pequeno, mas estável.
• Amostras clínicas vs. não clínicas: SMD 0,47 vs. 0,29 - a diferença é significativa (OLPs “funcionam” mais em pacientes).
• Autorrelatos vs. resultados objetivos: SMD 0,39 vs. 0,09 - ou seja, o efeito reside quase inteiramente nas autoavaliações dos sintomas e, em indicadores “rígidos”, é próximo de zero.
• A sugestividade da instrução (quão vividamente o poder do placebo foi explicado aos participantes) modera o efeito: sem a justificativa "inspiradora", não houve resultados; com ela, houve, embora formalmente as diferenças entre os níveis de sugestionabilidade não tenham atingido significância. Os intervalos preditivos para "alta sugestionabilidade" quase não incluíram zero.
• O tipo de controle (espera, terapia usual, placebo oculto, nenhum tratamento) não afetou fundamentalmente a magnitude do efeito — efeitos pequenos a médios significativos foram observados em todos os lugares.

Novidades? Os autores compararam diretamente a eficácia do LPO entre grupos clínicos e não clínicos e entre formulários de desfecho pela primeira vez. Meta-análises anteriores consideraram essas seções separadamente ou não as combinaram em um único modelo. Aqui, graças à base de testes ampliada, foi possível testar ambas as hipóteses simultaneamente – e confirmar que o "placebo honesto" é especialmente sensível a quem e como medimos.

Como foi feito (e por que o método é importante)

• Coletamos ECRs de LPO de 2001 a 2023: de dor, ansiedade e rinite alérgica a fadiga e estresse acadêmico; 37 ensaios não clínicos e 23 clínicos, com duração de 1 a 90 dias (mediana 7). Autorrelatos e desfechos objetivos foram analisados separadamente; a heterogeneidade é moderada.
• Verificamos o viés de publicação (gráfico de funil, teste de Egger - sem evidência de viés sistemático de publicação; Fail-Safe-N ≈ 3111). Realizamos análises de sensibilidade: excluímos outliers e estudos com alto risco de erro sistemático e também calculamos um modelo de três níveis (os efeitos são aninhados nos estudos) - as conclusões se mantiveram.

O que isso significa para a prática?

• Onde é apropriado tentar o LPO:
  • condições com sintomas principais de acordo com a autoavaliação (dor, ansiedade, fadiga, queixas funcionais),
  • quando o engano é inaceitável, mas se deseja usar expectativas/ritual de tratamento sem conflito ético,
  • como um complemento ao tratamento padrão (TAU), e não em vez dele.
• Como apresentar um “placebo honesto”:
  • instruções bem pensadas (o placebo desencadeia mecanismos naturais, uma atitude positiva não é necessária, o comprometimento é importante),
  • ritual e formato (comprimido/cápsula/spray) - como âncoras de expectativas,
  • transparência e tomada de decisão compartilhada com o paciente.

E, no entanto, não deve haver ilusões. Quando os resultados são objetivos (hormônios, etapas, fisiologia), no total, em todos os campos da meta-análise, os LPOs não mudam quase nada. Isso não é "mágica sem substância ativa", mas sim o gerenciamento de expectativas e atenção, que é mais pronunciado no lado subjetivo da experiência da doença.

Limitações sobre as quais os próprios autores escrevem honestamente

• Amostras pequenas em muitos ECRs ⇒ risco de "efeito de estudo pequeno". Ensaios clínicos grandes e longos são necessários, especialmente em grupos clínicos.
• A falta de cegamento para o LPO e a prevalência de autorrelato aumentam o risco de viés, mesmo com um bom design.
• Repetibilidade e independência: uma proporção significativa do trabalho vem das mesmas equipes de pesquisa; o campo precisa de mais grupos independentes.

Onde os pesquisadores devem procurar em seguida?

• Resultados mais objetivos em ECRs clínicos de LPO (sono, atividade, biomarcadores).
• Testes de sustentabilidade do efeito (acompanhamento após meses), e não apenas “hoje-amanhã”.
• Comparação de "placebo honesto" com atividades ritualizadas (respiração, registro no diário, rituais digitais) para separar a contribuição da instrução e do ritual.

Conclusão

"Placebo sem engano" não é um truque, mas um trabalho tecnológico com expectativas. Realmente alivia sintomas subjetivos, especialmente em pacientes, se for apresentada uma explicação clara e respeitosa. Mas não espere milagres em indicadores objetivos: aqui, "placebo honesto" ainda é fraco.

Fonte: Fendel JC et al. Efeitos de placebos abertos em populações e desfechos: uma revisão sistemática atualizada e meta-análise de ensaios clínicos randomizados. Scientific Reports, 15 de agosto de 2025. Acesso aberto. https://doi.org/10.1038/s41598-025-14895-z