Uma progressão silenciosa significa uma "rutura radical" na compreensão da esclerose múltipla

A progressão da incapacidade independente de recaídas (PIRA), às vezes chamada de "progressão silenciosa", tornou-se um conceito integrador essencial na visão moderna da esclerose múltipla (EM).

"A observação de que a progressão pode ocorrer sem recidivas prévias na esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) precoce foi confirmada em vários estudos de coorte e é reconhecida como a causa mais comum de progressão em pacientes com recidiva", disse Bruce Cree, MD, PhD, MAS, da Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF). "Esta observação representa uma mudança fundamental em nossa compreensão da EM."

Progressão silenciosa

Em 2019, Cree e colegas propuseram o termo "progressão silenciosa" para descrever o acúmulo de incapacidade não relacionada à atividade inflamatória na EM, com base em dados da coorte prospectiva EPIC da UCSF.

A equipe estudou pacientes com EM recorrente com acompanhamento de longo prazo e descobriu que as recaídas estavam associadas a um aumento temporário na incapacidade ao longo de 1 ano (P=0,012), mas não à progressão confirmada da incapacidade (P=0,551).

Além disso, o volume cerebral relativo diminuiu mais rapidamente em pacientes com incapacidade progressiva em comparação com pacientes que permaneceram estáveis.

A alta eficácia da terapia da EM contra crises clínicas tornou possível avaliar os resultados a longo prazo quando elementos da doença focal foram suprimidos, observaram os pesquisadores. Isso abriu caminho para uma mudança fundamental na mentalidade.

"Anteriormente, acreditava-se que o agravamento da incapacidade nos estágios iniciais da doença era causado por recaídas, e somente mais tarde passou-se a pensar que era algo oculto após um acúmulo significativo de incapacidade", observou Cree.

"Este modelo de dois estágios está errado", enfatizou. "O que chamamos de EM progressiva secundária é muito provavelmente o mesmo processo que ocorre quando a atividade recidivante é suprimida por anti-inflamatórios altamente eficazes."

"Em outras palavras, a EM progressiva secundária não é secundária: a piora progressiva da incapacidade ocorre paralelamente à atividade recorrente e pode ser detectada precocemente na doença", disse Cree.

Definição de PIRA

Em 2023, pesquisadores liderados por Ludwig Kappos, MD, da Universidade de Basileia, na Suíça, propuseram uma definição harmonizada de PIRA para uso geral com base em uma revisão sistemática da literatura sobre PIRA.

"As primeiras descrições do PIRA foram seguidas por vários estudos em diferentes grupos de pacientes para entender melhor esse novo fenômeno", disse o coautor Jannis Müller, MD, também da Universidade de Basileia.

"No entanto, não havia uma definição uniforme de PIRA, dificultando a comparação e a interpretação dos estudos", continuou ele. "Nosso objetivo era resumir o conhecimento atual sobre esse fenômeno e propor critérios diagnósticos uniformes para a identificação de PIRA."

Kappos e colaboradores basearam seus critérios em uma revisão bibliográfica de 48 estudos. Eles estimaram que a PIRA ocorria em aproximadamente 5% dos pacientes com EM recorrente-remitente a cada ano, sendo responsável por 50% ou mais do acúmulo de incapacidade na EM recorrente-remitente. Em contraste com o comprometimento relacionado à recidiva, a proporção de PIRA aumentou com a idade e a duração da doença.

A revisão confirmou descobertas anteriores de Cree e outros. "A PIRA é responsável por grande parte do aumento da incapacidade desde os estágios iniciais da EM", disse Muller.

"Isso desafia a divisão tradicional da EM em fenótipos remitente-recorrente e progressivo e corrobora a visão de que ambos os mecanismos estão presentes em todos os pacientes e em todos os estágios, com sobreposição entre os aspectos inflamatórios e neurodegenerativos da doença", continuou. Reconhecer esse fenômeno pode ajudar a desenvolver terapias direcionadas e personalizadas, acrescentou.

Recomendações para o diagnóstico de PIRA

Kappos et al recomendaram o uso de uma medida composta que inclui função dos membros superiores (por exemplo, teste de 9 buracos), velocidade da marcha (teste de 25 pés) e teste cognitivo (velocidade de processamento de informações medida pelo Teste de Símbolos e Dígitos).

Outras recomendações incluíram o uso de conjuntos de dados com avaliações clínicas programadas e padronizadas em intervalos de no máximo 12 meses e a interpretação de lesões T2 novas ou crescentes ou lesões realçadas por gadolínio como sinais de atividade aguda temporalmente relacionada a um evento clínico somente se as imagens forem obtidas em até 90 dias.

Os critérios para definir ou diagnosticar PIRA na EM recorrente-remitente e progressiva devem incluir um valor de referência basal atualizado com eventos clínicos, classificação da deterioração como devida a PIRA somente se diferente de recaídas confirmadas pelo investigador, confirmação de piora demonstrável da incapacidade 6 a 12 meses após a deterioração inicial e um requisito para PIRA sustentado por 12 a 24 meses, acrescentaram Kappos e colegas.

Conclusão

Desde a introdução do termo "progressão silenciosa", a PIRA tem sido estudada sob diversas perspectivas. Um estudo constatou que pacientes com EM que desenvolveram PIRA logo após o primeiro evento desmielinizante tinham maior probabilidade de apresentar desfechos desfavoráveis em longo prazo. Outro estudo relatou que pacientes com EM de início pediátrico desenvolveram PIRA quando eram relativamente jovens. Pesquisadores também sugeriram que a proteína ácida fibrilar glial (GFAP) sérica pode ser um biomarcador prognóstico para PIRA, assim como a atrofia da medula espinhal.

Entender o PIRA tem implicações profundas, observou Cree.

"Se um medicamento puder prevenir eficazmente o aparecimento de PIRA na EM recorrente, seu uso provavelmente prevenirá o aparecimento do que chamamos de EM progressiva secundária", afirmou. "Ensaios clínicos que têm a PIRA como desfecho primário ainda não foram conduzidos com sucesso, mas representam uma nova fronteira para avaliar a eficácia terapêutica."