Reorientação de medicamentos aprovados para uso humano para o tratamento de doenças de priões

Príons são patógenos anormais que podem ser transmitidos e causar o dobramento incorreto de certas proteínas celulares normais. Doenças priônicas são o nome geral para um grupo de doenças neurodegenerativas incuráveis e fatais que afetam não apenas humanos, mas também animais selvagens e domésticos. Essas doenças incluem a doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) em humanos, a encefalopatia espongiforme bovina (EEB, ou "doença da vaca louca") em bovinos e a doença debilitante crônica (DVC), que afeta veados, alces e alces.

O evento-chave nessas doenças é a conversão da proteína príon (PrPC) de sua forma normal para uma estrutura patológica (PrPSc), tóxica para os neurônios e capaz de se autorreplicar ligando-se a moléculas de PrPC não convertidas. Essa capacidade de autorreplicação torna essas proteínas mal dobradas infecciosas, com enormes implicações para a saúde pública.

Em um novo estudo, pesquisadores da Escola de Medicina Chobanian e Avdisian da Universidade de Boston identificaram 10 compostos que foram capazes de reduzir os níveis de PrPSc em células infectadas e mostraram que as moléculas mais potentes também poderiam prevenir a toxicidade observada quando o PrPSc foi aplicado em neurônios cultivados.

"É emocionante notar que cinco dessas moléculas já estão em uso médico: rimcazol e haloperidol para o tratamento de condições neuropsiquiátricas, (+)-pentazocina para o tratamento de dor neuropática, e SA 4503 e ANAVEX2-73 em ensaios clínicos para o tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico e doença de Alzheimer, respectivamente", explicou o autor principal Robert SS Mercer, Ph.D., professor de bioquímica e biologia celular na escola.

Os pesquisadores estudaram inicialmente as propriedades antipríons dessas moléculas porque elas se ligavam aos receptores sigma (σ1R e σ2R), que se acreditava estarem envolvidos na proliferação de príons. Utilizando a tecnologia de knockout de genes (CRISPR), eles descobriram que os receptores sigma não eram os alvos desses medicamentos devido às suas propriedades antipríons.

Utilizando células Neuro2a (N2a) de um modelo experimental infectado por príons, as células foram expostas a concentrações crescentes de cada fármaco e os níveis de PrPSc foram determinados. Em seguida, eles utilizaram a tecnologia CRISPR para "editar" os genes σ1R e σ2R, de modo que não codificassem mais a proteína, e descobriram que isso não teve efeito na redução dos níveis de PrPSc observada com os fármacos. Isso os levou a concluir que σ1R e σ2R não eram responsáveis pelos efeitos antipríons desses fármacos. Em seguida, testaram a capacidade desses fármacos de inibir a conversão de PrPC em PrPSc e descobriram que eles não tiveram efeito nessas reações fora das células, indicando que outra proteína estava envolvida nas ações dos fármacos.

As doenças causadas por príons têm enormes implicações para a saúde pública, desde a segurança do suprimento sanguíneo até a desinfecção adequada dos instrumentos cirúrgicos utilizados em neurocirurgia, afirmaram os pesquisadores. "Do ponto de vista clínico, acreditamos que este estudo identificou propriedades antipríons em medicamentos que já demonstraram ser seguros para uso em humanos. Por isso, especialmente devido à falta de tratamentos eficazes para essas doenças, esses compostos podem ser reaproveitados para tratar doenças causadas por príons", afirmou o autor sênior do estudo, David A. Harris, MD, PhD, professor e chefe do Departamento de Bioquímica e Biologia Celular da instituição.

Esses resultados foram publicados on-line no periódico ACS Chemical Neuroscience.