Redes Neurais de Dor e Socialidade: Agonista NOP atenua a hiperativação na enxaqueca

Em Neuropsicofarmacologia, eles demonstraram que, no modelo murino clássico de enxaqueca (injeção de nitroglicerina), não apenas a sensibilidade à dor é afetada, mas também o comportamento social. Um agonista seletivo do receptor NOP (Ro 64-6198) eliminou tanto a alodínia mecânica quanto os comprometimentos sociais; o efeito foi parcialmente eliminado pelo antagonista NOP SB-612111, o que confirma o ponto de aplicação. O mapeamento de neurônios ativados (TRAP2/Ai9) revelou um aumento repentino na atividade no córtex cingulado, amígdala, hipocampo, hipotálamo, substância cinzenta periaquedutal (em fêmeas) e no núcleo caudal do nervo trigêmeo (em ambos os sexos) – e tudo isso foi normalizado por Ro 64-6198.

Fundo

• A enxaqueca é uma das principais causas de perda de saúde. O GBD estima que os casos aumentaram significativamente entre 1990 e 2021; a enxaqueca continua sendo a principal causa de anos vividos com incapacidade (especialmente em mulheres com menos de 50 anos).
• O modelo de nitroglicerina (NTG) é um método validado para induzir sintomas "semelhantes aos da enxaqueca" em animais e humanos. Em camundongos, a NTG reproduz hipereralgesia/alodinia e uma série de características comportamentais; o efeito é parcialmente revertido por medicamentos antienxaquecosos conhecidos. O modelo é amplamente utilizado para triagem primária de alvos terapêuticos.
• O sistema NOP/nociceptina é um alvo promissor na dor. O receptor NOP (nociceptina/orfanina FQ) modula a transmissão da dor e as respostas ao estresse; agonistas demonstraram efeitos analgésicos em modelos de dor neuropática e inflamatória, potencialmente com menores riscos de "opioides". Pré-clinicamente, Ro 64-6198 já demonstrou reduzir a alodínia e a fotossensibilidade induzidas por NTG em camundongos, e o efeito é bloqueado pelo antagonista SB-612111. Isso reforçou a ideia de testar agonistas NOP especificamente no contexto da enxaqueca.
• A enxaqueca não se trata apenas de dor: as funções sociais são afetadas. Diversos estudos comportamentais com modelos NTG descreveram distúrbios na interação social/mudanças afetivas; portanto, é importante testar alvos que possam afetar tanto a dor quanto o comportamento social.
• Mapeamento de neurônios ativados: TRAP2/Ai9. A tecnologia de marcação dependente de atividade (TRAP2) nos permite "marcar" neurônios ativados durante um evento (como uma convulsão) e, em seguida, visualizar sua distribuição pelas estruturas cerebrais — uma ferramenta útil para ver como um medicamento amortece redes hiperativadas.
• O que faltava antes deste trabalho. Apesar dos sinais de que o agonismo do NOP reduz as manifestações dolorosas da enxaqueca NTG, não havia uma análise sistemática do comportamento social e sua comparação com o mapa de hiperativação cerebral em ambos os sexos. O novo artigo em Neuropsychopharmacology preenche precisamente essa lacuna.

O que eles fizeram?

• Sintomas semelhantes aos da enxaqueca foram induzidos em camundongos machos e fêmeas por uma única administração de nitroglicerina (NTG).
• Foram avaliadas alodínia mecânica (periorbital e pata) e testes sociais (paradigma de três câmaras, novidade de parceiro).
• Os camundongos receberam o agonista seletivo do receptor NOP Ro 64-6198; alguns animais receberam o antagonista concomitante SB-612111 para testar a especificidade.
• Usando o sistema repórter TRAP2/Ai9, os neurônios ativados após NTG foram rotulados e o “mapa” de ativação foi comparado com e sem Ro 64-6198.

O que eles encontraram?

• O NTG produziu dor e déficits sociais em ambos os sexos. O Ro 64-6198 reverteu esses efeitos; o bloqueio do NOP restaurou parcialmente os déficits.
• A analgesia dependia do gênero: Ro 64-6198 bloqueava claramente a alodínia em homens; em mulheres, o efeito analgésico era mais fraco, mas o medicamento eliminou distúrbios sociais em ambos os sexos.
• No nível cerebral, o NTG incluiu redes relacionadas à dor e à interação social (ACC, amígdala, hipocampo, hipotálamo, PAG em mulheres, núcleo trigêmeo em ambos os sexos). Essa hiperativação foi reduzida pelo Ro 64-6198.
• Os autores enviaram os dados brutos para o RepOD (Icm UW) para reanálise.

Por que isso é importante?

• A enxaqueca não se trata apenas de dor. A "incapacidade" social – desde evitar contatos até abandonar o trabalho – é um dos aspectos mais dolorosos para os pacientes. O trabalho estabelece uma ligação biológica entre a dor semelhante à enxaqueca, os sintomas sociais e a sinalização NOP, mostrando que essas ligações podem ser atingidas com um único alvo.
• O sistema NOP (nociceptina/orfanina FQ) é uma "quarta" linhagem opioide capaz de modular a dor, o estresse e a sociabilidade. Dados em animais o apoiam como um alvo candidato para o tratamento da enxaqueca fora do eixo serotoninérgico (triptanos/gapantes).

Como isso pode funcionar

O Ro 64-6198 ativa os receptores NOP, atenuando a transmissão da dor no circuito trigeminovascular e acalmando os circuitos límbico-corticais envolvidos na ansiedade/evitação social. A redução da hiperativação induzida por NTG no ACC, amígdala, hipocampo e PAG é um correlato neural direto da melhora comportamental observada.

Restrições

• Este é um modelo murino de enxaqueca aguda. É válido, mas não descreve todo o quadro clínico (aura, enxaqueca crônica, ansiedade/depressão comórbidas).
• Ro 64-6198 é um medicamento experimental; sua segurança/eficácia em humanos não foi demonstrada.
• A acentuada dependência de gênero da analgesia sugere que a clínica terá que levar em consideração o gênero e o estado hormonal.

O que vem a seguir?

• Testar agonistas de NOP em modelos de enxaqueca crônica e em combinação com padrões atuais (triptanos, antagonistas de CGRP).
• Procure por biomarcadores de resposta (por exemplo, perfis de ativação de ACC/amígdala em fMRI em humanos).
• Para testar se a modulação NOP reduz o desajustamento social em pacientes com enxaqueca - não apenas a intensidade da dor.

Fonte: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, um agonista seletivo do receptor NOP, atenua os comprometimentos sociais associados à dor da enxaqueca induzida por NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z