Resveratrol vs. Alzheimer: O que os ensaios clínicos realmente mostram

A Nutrients publicou uma revisão de dados clínicos sobre o resveratrol , um polifenol encontrado em uvas e vinho tinto, na doença de Alzheimer. Os resultados são cautelosamente otimistas: em pequenos estudos randomizados, altas doses de resveratrol alteraram alguns marcadores da doença e auxiliaram na atividade diária, mas ainda não há evidências claras de melhora da memória. O principal obstáculo é a baixíssima biodisponibilidade da molécula (ela se decompõe e é excretada rapidamente), razão pela qual a clínica teve que administrar gramas da substância por dia. Os cientistas propõem resolver esse problema com novas formas de administração (nanopartículas, "nariz-cérebro", etc.).

Fundo

• Contexto do Alzheimer: Mesmo com o advento dos anticorpos anti-Aβ, ainda temos poucos agentes que podem retardar significativamente o declínio da memória e da função em um cenário amplamente aceito. Buscam-se adjuvantes seguros e multidirecionados à terapia padrão — candidatos que simultaneamente reduzam a neuroinflamação, melhorem a depuração de Aβ e influenciem o metabolismo neuronal.
• Por que o resveratrol? É um polifenol da uva/vinho tinto com uma rica história pré-clínica: ativa a SIRT1/AMPK, melhora a autofagia e o processamento de proteínas, desloca o equilíbrio da Aβ para a utilização, reduz a inflamação microglial (NF-κB/STAT) e afeta a fosforilação da Tau. Ou seja, atinge vários nós da patogênese simultaneamente – uma propriedade rara para "moléculas pequenas".
• O principal gargalo é a farmacocinética. O resveratrol é mal absorvido e rapidamente conjugado (glicuronídeos/sulfatos), portanto, na clínica, foi necessário usar altas doses (em gramas/dia) para obter um traço no líquido cefalorraquidiano e no cérebro. Daí o interesse em nanoformas, cocristais, administração intranasal "nariz-cérebro", pró-moléculas e combinações com intensificadores de absorção.
• O que os ensaios clínicos já demonstraram. Pequenos ECRs em pacientes com asma relataram:
  • alterações nos biomarcadores (por exemplo, trajetórias de Aβ40 no plasma/LCR, metaloproteinases da matriz, marcadores inflamatórios),
  • apoio modesto para atividades da vida diária (AVD),
  • mas sem melhora sustentada da memória em escalas cognitivas padrão.
    O perfil de segurança é geralmente aceitável, mas efeitos colaterais gastrointestinais e perda de peso são comuns em altas doses.
• Por que revisões ainda são necessárias. Os estudos são díspares em doses, durações, formulações e desfechos; metanálises frequentemente falham em heterogeneidade. A sistematização de dados clínicos nos ajuda a entender onde o sinal é mais plausível (doses, durações ≥ 6–12 meses, estágios iniciais, combinação com melhor administração) e para onde ir em seguida no desenho do ensaio.
• Limites de aplicabilidade hoje. O resveratrol não é uma "pílula para demência": atualmente é um candidato à terapia complementar, com efeitos de biomarcadores e sinais clínicos limitados. A automedicação com suplementos alimentares é um risco devido às dosagens e pureza não padronizadas; qualquer suplemento deve ser discutido com um médico (interações medicamentosas, doenças concomitantes).

O que exatamente eles encontraram?

• Em uma meta-análise de 5 ensaios clínicos (n = 271) em pacientes com Alzheimer, o resveratrol melhorou a ADAS-ADL (Escala de Atividades da Vida Diária) e aumentou os níveis de Aβ40 no plasma e no líquido cefalorraquidiano, um efeito interpretado como uma possível alteração no metabolismo amiloide. No entanto, o MMSE (Escala Cognitiva Bruta), a Aβ42 e o volume cerebral na ressonância magnética não apresentaram alterações significativas; o perfil de segurança não diferiu do placebo.
• Em um ECR de fase 2 (Georgetown, 119 pessoas, 52 semanas; até 2 g/dia), o medicamento penetrou no SNC, alterou a trajetória da Aβ40 (queda maior com placebo do que com resveratrol) e foi acompanhado por uma maior redução no volume cerebral — interpretada pelos autores como uma possível remoção do edema neuroinflamatório, em vez de um "encolhimento" de neurônios. Eventos adversos comuns são náusea, diarreia e perda de peso. Não foi demonstrado aumento claro na memória.
• A análise post-hoc do mesmo projeto mostrou uma diminuição da MMP-9 no líquido cefalorraquidiano e alterações nos marcadores imunológicos, o que é consistente com o efeito anti-inflamatório do resveratrol e a ativação da SIRT1. Clinicamente, há um sinal de um declínio menor na função diária e no MMSE (o poder estatístico é limitado).

Como "funciona" de acordo com dados modernos

O resveratrol é uma molécula multialvo. Em modelos humanos e biomateriais, ele:

• Suprime a inflamação microglial (TLR4/NF-κB/STAT),
• Altera o equilíbrio amilóide: não “corta” tanto a sua produção como aumenta a utilização intracelular e a autofagia (incluindo através da ligação TyrRS → PARP1 → SIRT1),
• Afeta Tau (via PP2A/GSK-3β),
• Afeta as vias PI3K/Akt, Wnt e SIRT1, promovendo a sobrevivência neuronal e a neurogênese. Mas — uma observação importante — esses mecanismos são mais visíveis in vitro e em animais do que em grandes efeitos clínicos em humanos.

O principal problema é “lançar” a molécula para o cérebro

O resveratrol é mal absorvido e rapidamente metabolizado, de modo que os estudos tiveram que usar doses em gramas (por exemplo, 1 g duas vezes ao dia é aproximadamente o "equivalente" a... milhares de garrafas de vinho, é claro, um cálculo puramente teórico). A revisão discute maneiras de contornar esse problema: nanoformulações, ciclodextrinas, administração intranasal "nariz-cérebro", híbridos com outras moléculas. Isso poderia reduzir as doses e aumentar a chance de benefício clínico.

O que isso significa para o paciente e a família?

• Não é uma "pílula para demência". Até o momento, o resveratrol demonstrou alterações nos biomarcadores e efeitos funcionais modestos em pequenas amostras, sem melhora consistente da memória. São necessários ensaios clínicos amplos e bem planejados, com métodos de administração modernos.
• A segurança é geralmente aceitável, mas altas doses causam efeitos colaterais gastrointestinais e perda de peso. A automedicação com suplementos "da internet" é uma má ideia: a composição e a dosagem dos suplementos alimentares não são padronizadas. Converse sobre qualquer suplemento com seu médico.
• Um local lógico de aplicação, se confirmado, é como um complemento à terapia básica nos estágios iniciais, com foco em biomarcadores (líquido cefalorraquidiano/β-A plasmática, inflamação) e tolerabilidade. Paralelamente, estão em andamento tentativas de "aprimorar" o próprio resveratrol — de derivados para combinações (resveratrol + curcumina + quercetina, etc.).

Por que a história não é sobre "tomar uma taça de vinho tinto"

As doses utilizadas em ensaios clínicos são ordens de magnitude maiores do que as obtidas a partir de alimentos/vinho. Em uma explicação popular, os pesquisadores observaram que a dose diária no ECR é comparável ao conteúdo de cerca de 1.000 garrafas de vinho tinto – uma metáfora que enfatiza a lacuna entre "dieta" e "dose medicinal". Não tente se tratar com vinho – ele é prejudicial e inútil para o cérebro.

O que vem a seguir?

Na pauta estão ensaios clínicos randomizados com administração aprimorada (formas intranasais, nanossistemas), estratificação cuidadosa de pacientes e desfechos clínicos sólidos (não apenas marcadores). Além disso, o trabalho com derivados de resveratrol que aproveitem suas propriedades benéficas "multialvo", mas evitem as "armadilhas" farmacocinéticas.

Fonte: Revisão do Resveratrol como Agente Terapêutico na Doença de Alzheimer: Evidências de Estudos Clínicos ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557