'Risco pré-concepcional': obesidade materna desencadeia autismo antes da gravidez

Cientistas demonstraram em camundongos que a obesidade materna ANTES da concepção pode, por si só, "reprogramar" o cérebro em desenvolvimento da prole e causar traços comportamentais semelhantes ao autismo nos machos. A chave para isso acabou sendo a neuroepigenética: as redes transcricionais e a metilação do DNA no gene Homer1, que controla a plasticidade sináptica, foram alteradas no córtex e no hipocampo. O trabalho foi publicado na revista Cells (MDPI).

Fundo

• Contexto DOHaD: A ideia de "origens desenvolvimentais da doença" afirma que o estado dos pais antes e durante a gravidez programa a saúde da criança por meio de mecanismos metabólicos e epigenéticos. Alterações na metilação do DNA, modificações de histonas e microRNAs na placenta e nos tecidos fetais foram demonstradas na obesidade.
• Epidemiologia: Em humanos, o IMC materno ≥ 30 antes da gravidez está associado a maiores chances de NPC/DA em crianças; meta-análises e grandes revisões fornecem evidências de associação, mas destacam o papel dos fatores de confusão (genética, fatores sociais) e a necessidade de projetos mais rigorosos.
• Por que o período "antes da concepção" é importante: a obesidade materna afeta o ovócito mesmo antes da fertilização – defeitos na meiose, nas mitocôndrias e anomalias na metilação do DNA já foram descritos; algumas alterações não são revertidas mesmo após o retorno à dieta normal. Isso cria uma janela de vulnerabilidade justamente antes da gravidez.
• Como separar os efeitos pré-concepcionais dos gestacionais: para um teste “limpo”, utiliza-se FIV + transferência de embriões/adoção cruzada em modelos animais – é o que é feito no atual estudo Cells, que mostra que a exposição à HFD somente antes da concepção em um doador de óvulos já é suficiente para o fenótipo na prole.
• O eixo neuroepigenético do HOMER1: HOMER1/Homer1a são reguladores dependentes de atividade da plasticidade sináptica; Homer1a está envolvido na manutenção de sinapses excitatórias, com implicações para a aprendizagem/memória e sensibilidade da rede. Portanto, as mudanças de isoforma/metilação em Homer1 encontradas neste trabalho parecem biologicamente plausíveis.
• Diferenças de sexo: em humanos e animais, os fenótipos relacionados ao autismo são mais frequentemente expressos em homens; dados recentes do CDC confirmam uma maior prevalência de TEA em meninos (razão homem/mulher ≈3,4:1 em 2022), consistente com a vulnerabilidade masculina nos modelos.
• A implicação prática para a saúde pública é que o foco na saúde pré-concepcional (peso, resistência à insulina, nutrição, inflamação) é justificado não apenas pelos riscos obstétricos, mas também pelo neurodesenvolvimento; no entanto, especialistas recomendam considerar mudanças na dieta/estilo de vida precocemente e evitar intervenções extremas perto da concepção.
• Limitações do conjunto de dados: A causalidade não foi comprovada em humanos; os efeitos de confusão são amplos. Modelos animais fornecem pistas mecanicistas (oócitos-epigenética → cérebro → comportamento), mas exigem uma tradução cuidadosa para a prática clínica. O artigo atual da Cells acrescenta uma peça ao quebra-cabeça: a exposição materna pré-concepcional pode deixar uma marca neuroepigenética duradoura na prole.

O que eles fizeram?

Para separar os efeitos antes da concepção e durante a gravidez, a equipe utilizou fertilização in vitro (FIV) + transferência de embriões e adoção cruzada. Mães doadoras e/ou substitutas foram alimentadas com uma dieta rica em gordura (HFD, 45% kcal de gordura) por 8 a 10 semanas, criando três grupos:

1. CONTROLE — doadores e substitutos com dieta normal;
2. GAM-HFD - obesidade apenas em doadoras de óvulos (antes da concepção), as barrigas de aluguel são normais;
3. SUR-HFD - doadoras normais, obesidade em mães de aluguel (somente durante a gestação).

Os filhotes foram submetidos a uma bateria de testes: vocalizações ultrassônicas (PND 8/10/12), teste de preferência social de três câmaras (PND 25), autolimpeza (PND 30) e labirinto em cruz (PND 40). O córtex (RNA-sequenciamento) e o hipocampo (WGBS - sequenciamento de bissulfito do genoma completo) foram coletados para análise molecular.

Principais resultados

• Comportamento: Traços semelhantes ao autismo (conexão/comunicação, sociabilidade, estereotipia) foram observados em homens do grupo GAM-HFD — ou seja, quando a obesidade estava presente apenas antes da concepção (em doadoras de ovócitos). Não houve alterações significativas na obesidade apenas durante a gestação (SUR-HFD). A ansiedade não se alterou. Tamanho dos grupos comportamentais: n=7.
• Transcriptoma: no córtex, "agrupamentos de genes do autismo" convergiram para Homer1; em irmãos "não afetados" da mesma linha GAM-HFD, outros módulos provavelmente compensatórios (estresse/apoptose/metabolismo) foram ativados.
• Epigenética: não houve alterações globais na metilação no hipocampo, mas um quadro impressionante foi revelado no promotor alternativo Homer1: em camundongos "classificados como TEA", ele estava desmetilado, no controle, estava hipermetilado e, no NESTED "resistente", estava intermediário. Isso está associado ao aumento da expressão da isoforma curta, induzida por atividade, de Homer1a, que altera a arquitetura pós-sináptica.

Por que isso é importante?

• O trabalho aponta para uma janela crítica antes da gravidez, quando o estado metabólico materno pode definir trajetórias de neurodesenvolvimento de longo prazo na prole por meio da reprogramação epigenética de genes neuronais. Isso se soma aos sinais epidemiológicos que ligam a obesidade materna ao risco de TEA.
• A identificação de um eixo Homer1/Homer1a específico fornece uma referência para biomarcadores e intervenções futuras visando a regulação específica de isoformas e a plasticidade sináptica.

O que isso não prova (advertências importantes)

• Este é um modelo murino de número limitado; análises moleculares foram realizadas em um pequeno subconjunto (n = 3 por grupo de sequenciamento), sem resolução do tipo celular. A validação em outras linhagens/idades e séries longitudinais é necessária.
• A fertilização in vitro/superovulação em si pode afetar a epigenética, embora todos os grupos aqui tenham sido submetidos aos mesmos procedimentos. A causalidade no nível metilação → comportamento requer validação funcional (manipulação de promotor/isoforma).
• As descobertas não podem ser aplicadas diretamente aos humanos: a topologia epigenética e os limites de vulnerabilidade diferem entre as espécies.

Notas práticas e o que vem a seguir

• O sentido médico está na prevenção pré-concepcional: o controle do peso, da resistência à insulina, da nutrição e da inflamação antes do planejamento da gravidez pode ser tão importante quanto o cuidado durante a gestação. (Esta é uma conclusão baseada na lógica dos resultados; este trabalho ainda não estabelece recomendações clínicas para as pessoas.)
• Etapas científicas: (1) validação das assinaturas de Homer1a em modelos/tecidos independentes e no nível de tipos de células individuais; (2) testes causais (edição de metilação de promotor alternativo, optogenética/quimogenética de isoformas); (3) busca por proxies epigenéticos sanguíneos para triagem precoce.

Fonte: Allan NP et al. Obesidade materna pré-concepcional confere comportamentos semelhantes aos do Transtorno do Espectro Autista em descendentes de camundongos por meio de desregulação neuroepigenética. Cells 14(15):1201, 2025. Acesso aberto. https://doi.org/10.3390/cells14151201