RSPO2: Um novo 'motor' para o câncer de próstata metastático

Um novo estudo demonstrou que alterações no gene RSPO2 ocorrem em uma proporção significativa de pacientes com câncer de próstata metastático e estão associadas a um curso mais agressivo da doença. O RSPO2 melhora os programas de transição epitélio-mesenquimal (TEM), está associado a subtipos "independentes de andrógeno" e pode levar o tumor a resistir à terapia hormonal. O estudo foi publicado no periódico Oncotarget.

Fundo

• Por que a sinalização Wnt está ativa novamente? A via Wnt/β-catenina é um dos principais impulsionadores da plasticidade tumoral, migração e resistência a medicamentos. As proteínas da família R-espondina (RSPO1-4) potencializam o sinal Wnt por meio dos receptores LGR4/5/6, suprimindo as ligases E3 RNF43/ZNRF3 e, assim, "preservando" os receptores Wnt na membrana; a RSPO foi descrita como tendo mecanismos de amplificação de sinal dependentes de LGR e alternativos. Isso a torna um modulador oncogênico promissor.
• Na próstata, mutações do tipo "core Wnt" são raras, sugerindo a existência de vias de bypass. Mutações diretas do gene CTNNB1 (β-catenina) no câncer de próstata foram historicamente encontradas em apenas ~5% dos tumores; alterações no gene APC também não são dominantes. Daí o interesse em "complementos" do gene Wnt — como RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 — que podem ativar a via sem mutações clássicas.
• Contexto clínico: evitando a dependência androgênica. A terapia atual baseia-se no bloqueio do receptor de andrógeno (RA), mas alguns tumores sob pressão de tratamento mudam para fenótipos independentes de RA (incluindo o câncer de próstata duplo-negativo, DNPC). O DNPC é caracterizado por mudanças em direção a Wnt/β-catenina, HGF/MET e FGF/MAPK — isso está associado a metástase e resistência.
• Por que a RSPO2 está na mira: Novas análises de grandes coortes de câncer de próstata metastático compararam a família RSPO. Descobriu-se que as alterações na RSPO2 são mais comuns do que outras RSPOs e alguns linfonodos Wnt, e estão associadas a um curso mais agressivo — tornando a RSPO2 uma candidata a impulsionar a progressão. Essas descobertas são descritas no artigo original da Oncotarget e relatadas no News-Medical.
• Implicações terapêuticas e limitações do campo. A ideia de direcionar Wnt/RSPO parece atraente (por exemplo, inibidores de PORCN como WNT974/LGK974 ou anticorpos contra Frizzled), mas os ensaios clínicos têm sido frequentemente limitados pela toxicidade (incluindo eventos ósseos) e janelas terapêuticas estreitas – isso nos leva a buscar mais linfonodos "pontuais", como RSPO2.
• Base fundamental para o design de fármacos. Trabalhos estruturais recentes sobre LGR4–RSPO2–ZNRF3 mostram como os complexos reorganizam conformações e liberam a sinalização Wnt, fornecendo pistas moleculares para o design de anticorpos/inibidores contra o módulo RSPO.

O que eles fizeram?

Os cientistas analisaram grandes coortes genômicas de câncer de próstata primário e metastático (incluindo SU2C-2019) e compararam quatro membros da família R-espondina (RSPO1/2/3/4) com componentes-chave da via Wnt/β-catenina (APC, CTNNB1). Em seguida, testaram o efeito da RSPO2 em modelos laboratoriais: expressão de vias de sinalização, proliferação, genes marcadores de EMT, bem como diferenças estruturais da proteína RSPO2 em relação a outras R-espondinas.

Principais resultados

• RSPO2 é o membro da família mais frequentemente alterado. No câncer de próstata metastático, a amplificação de RSPO2 foi encontrada em aproximadamente 22% dos pacientes com SU2C, o que é maior do que a frequência de alterações em CTNNB1 e comparável/maior do que em APC. No geral, em 16 conjuntos de dados, RSPO2 é o membro da família mais frequentemente alterado.
• Pior sobrevida e características "malignas". Portadores de amplificação de RSPO2 apresentaram parâmetros mais desfavoráveis (sobrevida livre de doença/progressão), maior TMB e aneuploidia; amplificações de RSPO2 foram mais comuns em metástases do que em tumores primários.
• Ativando o “modo de migração”. Em modelos celulares, a superexpressão de RSPO2 melhorou a via EMT e os fatores de transcrição ZEB1/ZEB2/TWIST1; esse efeito não foi observado com a superexpressão de CTNNB1 nas mesmas condições.
• Mudança na dependência de AR. De acordo com dados transcriptômicos, a RSPO2 apresentou correlação negativa com a atividade do receptor de andrógeno (AR) e marcadores de subtipos de AR e, inversamente, correlação positiva com a sinalização e fatores característicos do subtipo "duplo negativo" (DNPC), que não depende de AR e é frequentemente associado à resistência ao tratamento.

Por que isso é importante?

A terapia para câncer de próstata metastático tem sido baseada no bloqueio do receptor de andrógeno há décadas. Mas alguns tumores desenvolvem comportamento independente de AR (incluindo DNPC), onde vias alternativas (FGF/MAPK, Wnt, etc.) assumem o papel principal — esses são os casos que respondem pior aos antiandrogênios padrão. O novo trabalho adiciona a RSPO2 à lista de potenciais impulsionadores dessa mudança e explica por que a doença se torna mais migratória e resistente à terapia em alguns pacientes.

Um pouco de contexto: o que é RSPO

As proteínas R-espondina (RSPO1-4) são moduladores secretados da via Wnt: por meio dos receptores LGR4/5/6 e das ligases ZNRF3/RNF43, aumentam a disponibilidade dos receptores Wnt na membrana e, assim, potencializam a sinalização da β-catenina. RSPO2/RSPO3 são consideradas as mais ativas e podem atuar mesmo fora do mecanismo clássico dependente de LGR. Em oncologia, rearranjos e superexpressão de RSPO foram descritos em diversos tipos de tumores.

O que isso pode proporcionar aos pacientes?

• Novo alvo. RSPO2 é uma proteína secretada; os autores afirmam explicitamente que anticorpos bloqueadores ou medicamentos similares são potencialmente úteis para suprimir tumores dependentes de RSPO2 e podem complementar/substituir abordagens de direcionamento de Wnt, que ainda são limitadas.
• Biomarcador de estratificação. A amplificação/sobrecarga de RSPO2 pode ajudar a identificar pacientes com risco de evolução independente de RA, nos quais combinações alternativas e monitoramento mais rigoroso devem ser considerados precocemente. Isso requer validação clínica.

Restrições

Trata-se principalmente de análise de associação em grandes coortes, além de experimentos in vitro. O trabalho ainda precisa ser testado clinicamente: em que medida a supressão da RSPO2 realmente melhora a sobrevida e como atingir esse linfonodo com segurança em humanos.

Fontes: Artigo principal da Oncotarget (publicado em 25 de julho de 2025) e artigo de notícias (11 de agosto de 2025); revisão do papel da RSPO em oncologia; materiais sobre o subtipo de câncer de próstata independente de AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758