Terapias evolutivas: uma nova estratégia para o tratamento do cancro utilizando a modelização matemática

O câncer apresenta desafios significativos devido ao desenvolvimento de resistência e ao potencial de recidiva. A resistência pode surgir de alterações genéticas permanentes nas células cancerígenas ou de alterações não genéticas no comportamento das células cancerígenas causadas pelo tratamento. O tratamento padrão do câncer normalmente envolve o uso da dose máxima tolerada de um medicamento para matar eficazmente as células sensíveis aos medicamentos. No entanto, essa abordagem frequentemente falha a longo prazo, pois as células cancerígenas resistentes aos medicamentos podem crescer mais rapidamente quando todas as células sensíveis aos medicamentos são mortas.

Uma abordagem evolutiva ao tratamento, chamada terapia adaptativa, personaliza as doses ou interrupções do tratamento com base nas respostas individuais do paciente. O objetivo da terapia adaptativa é manter um número suficiente de células sensíveis para controlar o crescimento de células resistentes. Estudos e ensaios clínicos recentes demonstraram que a terapia adaptativa pode retardar o desenvolvimento de resistência de forma mais eficaz do que o tratamento padrão.

Determinar a dose e as interrupções do tratamento para cada paciente é desafiador, pois o câncer é um sistema complexo em evolução e cada paciente é único. Modelos matemáticos podem auxiliar no desenvolvimento dessas estratégias de tratamento individualizadas. De fato, diversos modelos matemáticos foram desenvolvidos para estudar o impacto de diferentes estratégias de tratamento nos desfechos dos pacientes. No entanto, os modelos matemáticos existentes frequentemente ignoram o impacto da resistência adquirida e da plasticidade das células cancerígenas. "Resistência adquirida" abrange vários tipos de resistência que surgem, frequentemente devido a alterações genéticas. "Plasticidade celular" refere-se à capacidade das células cancerígenas de alterar seus fenótipos em resposta a mudanças em seu microambiente, como flutuações na dosagem do tratamento ou descontinuação do mesmo.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Kim Eunjung, do Centro de Pesquisa em Informática de Produtos Naturais do Instituto Avançado de Ciência e Tecnologia da Coreia (KIST, sob a direção de Oh Sang-rok), desenvolveu uma base teórica para estratégias de tratamento do câncer que levam em consideração a evolução do tumor. Eles desenvolveram um modelo matemático para prever a evolução do tumor, considerando a aquisição de resistência pelas células cancerígenas e sua capacidade de alterar o comportamento fenotípico (plasticidade) durante o tratamento. A análise do modelo revelou as condições para a existência de uma janela de dosagem eficaz, uma gama de doses que pode manter o volume do tumor em um ponto de equilíbrio, onde o volume tumoral permanece inalterado e estável.

Para alguns tumores com plasticidade, as interrupções do tratamento ajudam as células cancerígenas a se tornarem sensíveis novamente, unindo-se a outras células sensíveis para suprimir o crescimento de células resistentes. A equipe de pesquisa propôs a terapia de dosagem evolutiva, que envolve o tratamento em ciclos que consistem em interrupções do tratamento, doses mínimas efetivas e doses máximas toleradas. As interrupções do tratamento permitem que as células cancerígenas plásticas recuperem a sensibilidade, após o que a dose mínima efetiva é aplicada para controlar o volume do tumor. A dose máxima tolerada é então administrada para reduzir ainda mais o tamanho do tumor. Este ciclo de dosagem controla efetivamente o volume do tumor a um nível administrável. Simulações numéricas das estratégias propostas aplicadas a um paciente com melanoma ilustram ainda mais essas descobertas. Os resultados mostram que a dosagem evolutiva pode redirecionar a dinâmica do tumor, mantendo o tamanho do tumor abaixo de um nível aceitável.

O modelo matemático desenvolvido pode prever a faixa de dosagem efetiva dos candidatos ao tratamento do câncer antes dos ensaios clínicos. Ele pode ajudar a determinar os efeitos anticâncer de novos tratamentos e identificar a faixa de dosagem efetiva para cada medicamento. Além disso, o modelo facilita o desenvolvimento de estratégias personalizadas de tratamento do câncer, levando em consideração a dinâmica evolutiva do tumor em cada paciente durante o tratamento.

Citação: "No estudo atual, destacamos o papel da plasticidade fenotípica das células cancerígenas na melhoria da capacidade de gerenciamento da carga tumoral usando doses cíclicas de tratamento evolutivo", disse o Dr. Kim Yunjung do Centro de Pesquisa em Informática de Produtos Naturais do Instituto Coreano de Ciência e Tecnologia.

Ela também mencionou planos para usar o modelo matemático para projetar estudos em animais e ensaios clínicos de potenciais medicamentos anticâncer derivados de produtos naturais, com o objetivo de estabelecer regimes de dosagem que controlem efetivamente a carga tumoral.

Os resultados do estudo foram publicados na revista ScienceDirect.