Vitamina D e Câncer: Por que Manter 25(OH)D Acima de 40 ng/mL

Uma grande revisão sistemática foi publicada em Nutrients, que reúne dezenas de estudos epidemiológicos e clínicos sobre a relação entre vitamina D e desfechos de câncer. O autor chega a uma conclusão precisa, porém bem fundamentada: para a prevenção do câncer, não é o "fato da suplementação" que é importante, mas o nível alcançado de 25(OH)D no sangue, e o "limiar de eficácia" está acima de 40 ng/ml (100 nmol/l). De acordo com a revisão, são precisamente esses e níveis mais altos que estão associados a uma menor incidência de vários tumores e, especialmente, a uma diminuição na mortalidade por câncer; pelo contrário, muitos mega-RCTs "negativos" simplesmente não aumentaram o nível de 25(OH)D o suficiente ou recrutaram participantes que já estavam "alimentados" com a vitamina e, portanto, não encontraram efeito nos desfechos primários.

Fundo

A vitamina D há muito tempo é considerada não apenas um nutriente para os "ossos": sua forma ativa (calcitriol), por meio do receptor VDR, afeta a proliferação, a apoptose, o reparo do DNA e a inflamação – processos diretamente relacionados à carcinogênese e à sobrevivência ao câncer. O principal marcador clínico do estado nutricional é a 25(OH)D no sangue. Níveis baixos são comuns em todo o mundo: de acordo com uma metaavaliação para o período de 2000 a 2022, a proporção de pessoas com 25(OH)D <30 nmol/L (12 ng/mL) atinge cerca de 16% globalmente, e com <50 nmol/L (20 ng/mL) - até 24-40% na América do Norte e Europa.

Os valores normativos de "limiar" têm sido tradicionalmente definidos com base em considerações sobre a saúde óssea: o relatório IOM/NAM (2011) vinculou a ingestão alvo de 600-800 UI/dia com o alcance de ≥20 ng/mL (50 nmol/L) de 25(OH)D na maioria da população; o nível máximo de ingestão tolerável (UL) foi definido em 4000 UI/dia em adolescentes e adultos. O regulador europeu EFSA confirma o UL em 100 μg/dia (≈4000 UI) para adolescentes e adultos. Em 2024, a Endocrine Society atualizou suas recomendações para o uso profilático de vitamina D: para adultos saudáveis até 75 anos de idade - aderir às doses diárias recomendadas, a triagem de rotina de 25(OH)D não é indicada e a ênfase mudou para grupos de risco.

Epidemiologicamente, níveis mais elevados de 25(OH)D têm sido repetidamente associados a menores riscos de diversos tumores e, especialmente, a uma redução na mortalidade por câncer, o que é biologicamente plausível considerando os efeitos anti-inflamatórios e antiproliferativos da sinalização D. No entanto, os maiores ensaios clínicos randomizados com uma "dose fixa" frequentemente apresentaram resultados nulos para a prevenção primária: no estudo VITAL (2.000 UI/dia), não houve redução na incidência geral de câncer; o estudo australiano D-Health, com bolus de 60.000 UI/mês, também não demonstrou prevenção do câncer (e mortalidade – na análise principal). Ao mesmo tempo, meta-análises indicam que a ingestão diária (em oposição a bolus raros) está associada a uma redução de ~12% na mortalidade por câncer – ou seja, o regime e o nível alcançado podem ser mais críticos do que a própria "dose nominal".

Neste contexto, surgem os argumentos da nova revisão sistemática em Nutrients: o autor argumenta que o "gargalo" de muitos ECRs negativos foi justamente a falha em atingir níveis suficientes de 25(OH)D (ou a inclusão de participantes que já foram "alimentados" com a vitamina), enquanto as associações protetoras se tornam estáveis em ≥40 ng/ml e acima; a ênfase é proposta para mudar de "quantas UI foram prescritas" para "qual nível de 25(OH)D foi realmente alcançado e mantido". Isso coincide com a tendência geral na literatura - afastando-se da lógica centrada na dose em direção ao direcionamento de biomarcadores, levando em consideração a duração e o regime de administração.

Na prática, isso estabelece a estrutura para estudos futuros: se estivermos testando o efeito da vitamina D na incidência de câncer e, especialmente, na mortalidade, o desenho deve garantir que os participantes estejam dentro do limite especificado de 25(OH)D (pelo menos ≥40 ng/mL), que a segurança seja monitorada dentro do limite estabelecido, que regimes diários sejam preferidos e que o período de observação seja suficiente. Caso contrário, corremos o risco de medir não o efeito do nutriente, mas o efeito de uma intervenção "subdosada".

O que exatamente a análise afirma?

O autor analisou sistematicamente o PRISMA/PICOS e coletou estudos que compararam os níveis de 25(OH)D, a ingestão de D₃/calcifediol, a exposição solar e os resultados do câncer (incidência, metástase, mortalidade). Como resultado, ele formula várias teses "concretas":

• A relação "quanto maior o 25(OH)D, menor o risco" é observada para uma ampla gama de tumores: colorretal, estomacal, mamário e endométrio, bexiga urinária, esôfago, vesícula biliar, ovários, pâncreas, rim, vulva, bem como linfomas (Hodgkin e não Hodgkin). Isso é especialmente estável para mortalidade (um desfecho claro), ligeiramente mais fraco para incidência.
• Limiar: níveis em torno de 20 ng/ml são suficientes para os ossos, mas para a prevenção do câncer são necessários ≥40 ng/ml, e frequentemente 50-80 ng/ml. Abaixo do limiar, o efeito é simplesmente "invisível".
• Por que os "mega-RCTs" costumam ser negativos: eles frequentemente recrutam participantes sem deficiência de vitamina D no início, administram doses baixas e/ou com pouca frequência, não fazem acompanhamento por longos períodos e não monitoram se o participante atingiu a zona terapêutica de 25(OH)D. Esse desenho "garante" que não haverá diferença no final.

Agora, vamos aos detalhes práticos que interessam tanto ao clínico quanto ao leitor. A revisão contém detalhes suficientes para "calcular" o caminho para os níveis desejados, mas as ressalvas sobre segurança e individualização são importantes.

Números e referências do trabalho

• Níveis-alvo: mínimo ≥40 ng/ml, ótimo 50-80 ng/ml para reduzir o risco de câncer e mortalidade.
• Doses de manutenção (se houver pouca exposição solar): para a maioria das pessoas não obesas - ≈5.000-6.000 UI de D₃/dia, o "limite máximo seguro" para uso a longo prazo é de 10.000-15.000 UI/dia (de acordo com o autor da revisão). Na obesidade, as necessidades podem ser 3 a 4 vezes maiores devido à distribuição da vitamina no tecido adiposo. O monitoramento da 25(OH)D e do cálcio é obrigatório.
• Contribuição solar: Com exposição suficiente aos raios UVB, os níveis desejados são mais fáceis de manter; em alguns lugares, o autor até discute o efeito econômico do aumento da população de 25(OH)D (redução da carga de doenças crônicas).
• Cálcio + D: os dados são mistos; em algumas coortes com foco na 25(OH)D alcançada em mulheres, o risco de câncer de mama foi menor em ≥60 ng/mL, enquanto ECRs centrados na dose "não observaram efeito".
• Toxicidade: rara; geralmente associada a overdose múltipla (dezenas de milhares de UI/dia por longos períodos) ou erros; o autor enfatiza a segurança das faixas indicadas sob controle laboratorial.

Onde a biologia funciona

• A vitamina D atua não apenas por mecanismos genômicos (VDR/calcitriol), mas também por vias de membrana, autócrinas e parácrinas, modulando a inflamação, a resposta imune, o reparo do DNA — tudo o que está diretamente relacionado à carcinogênese, progressão e metástase.
• Em epidemiologia, o sinal mais consistente é a mortalidade (uma métrica rígida), enquanto a morbidade é sensível à triagem e ao acesso a cuidados médicos, o que confunde o cenário.

Por que as conclusões da revisão parecem duras - e onde encontrar o equilíbrio

O autor critica diretamente a transferência da lógica farmacêutica para os nutrientes: "não existe placebo verdadeiro" (ninguém cancelou a luz solar e os suplementos de venda livre), e a unidade de medida correta não é mg de D₃ no rótulo, mas a 25(OH)D alcançada. Daí a proposta: ou um ECR, mas com os participantes atingindo os níveis-alvo, ou grandes estudos ecológicos/populacionais, onde os próprios níveis de 25(OH)D são analisados, e não a "dose prescrita".

É importante lembrar que esta é uma revisão sistemática realizada por um único autor, sem seu próprio conjunto meta-analítico de efeitos, e sua posição é mais rigorosa do que a maioria das recomendações clínicas, onde os níveis-alvo são geralmente de 30 a 50 ng/ml e doses mais moderadas. Para a prática, isso significa personalização e controle, e não "10.000 UI para todos com urgência".

O que tudo isso significa para o leitor (e para o médico)

• O ponto principal está nas medições: se você estiver discutindo a vitamina D para a prevenção do câncer a longo prazo, concentre-se no exame de sangue de 25(OH)D e na tendência, não na "dose universal". A meta é de pelo menos ≥40 ng/mL, mas o caminho para essa meta é diferente para cada pessoa.
• Sol + dieta + suplementos: exposição segura aos raios UVB, vitamina D₃ e, quando apropriado, alimentos fortificados são uma estratégia compatível. Altas doses somente com monitoramento (cálcio, creatinina, 25(OH)D).
• Não "em vez de", mas "junto": a vitamina D não é uma pílula anticâncer, mas um dos fatores de prevenção multifatorial (rastreamento, peso, atividade física, sono, abandono do tabaco/álcool em excesso, etc.). A revisão argumenta simplesmente que o nível de vitamina D importa e não deve ser subestimado.

Limitações e Controvérsias

• Dados observacionais estão sujeitos a confusão: níveis baixos de 25(OH)D frequentemente coexistem com estilo de vida sedentário, obesidade e uma dieta de “baixa qualidade” – todos os quais, por si só, aumentam o risco de câncer.
• Mega-RCTs como o VITAL de fato não demonstraram benefícios na prevenção primária do câncer, embora com as falhas de concepção descritas; esses resultados não podem ser ignorados. O equilíbrio das evidências pende em favor da mortalidade e dos desfechos secundários.
• Doses “maiores que o habitual” e níveis-alvo de 50-80 ng/ml são a posição da revisão, mais agressiva do que as de várias sociedades; usá-la sem controle é arriscado.

Resumo

A revisão retorna com força ao debate sobre os níveis de 25(OH)D como alvo terapêutico. Se suas alegações forem confirmadas em estudos bem planejados (atingindo ≥40 ng/mL e com duração suficiente), a vitamina D pode ganhar um lugar mais significativo na prevenção do câncer e na redução da mortalidade por câncer – como uma ferramenta de saúde pública barata e escalável. Até lá, a fórmula racional é medir, personalizar, monitorar.

Fonte: Wimalawansa SJ Impacto da vitamina D na incidência e mortalidade do câncer: uma revisão sistemática. Nutrients 17(14):2333, 16 de julho de 2025. Acesso aberto. https://doi.org/10.3390/nu17142333