Hepatite aguda induzida por medicamentos

A hepatite aguda induzida por medicamentos se desenvolve em apenas uma pequena proporção de pacientes que tomam os medicamentos e ocorre aproximadamente 1 semana após o início do tratamento. A probabilidade de desenvolver hepatite aguda induzida por medicamentos geralmente é impossível de prever. Ela não depende da dose, mas aumenta com o uso repetido do medicamento.

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Isoniazida

Danos hepáticos graves foram descritos em 19 dos 2.231 funcionários saudáveis que receberam isoniazida devido a um teste tuberculínico positivo. Os sintomas de danos apareceram dentro de 6 meses após o início do medicamento; icterícia se desenvolveu em 13 pacientes e 2 pacientes morreram.

Após a acetilação, a isoniazida é convertida em hidrazina, a partir da qual, sob a ação de enzimas lisadoras, é formada uma poderosa substância acetilante, causando necrose no fígado.

O efeito tóxico da isoniazida é potencializado quando administrada simultaneamente com indutores enzimáticos, como a rifampicina, bem como com álcool, anestésicos e paracetamol. A mortalidade aumenta significativamente quando a isoniazida é combinada com pirazinamida. Ao mesmo tempo, o PAS retarda a síntese enzimática e, talvez, isso explique a relativa segurança da combinação de PAS e isoniazida usada anteriormente para tratar a tuberculose.

Em pessoas que são acetiladoras "lentas", a atividade da enzima N-acetiltransferase é reduzida ou ausente. Não se sabe como a capacidade de acetilar afeta a hepatotoxicidade da isoniazida; no entanto, foi estabelecido que, nos japoneses, os acetiladores "rápidos" são mais sensíveis à isoniazida.

Podem ocorrer danos hepáticos com a participação de mecanismos imunológicos. No entanto, manifestações alérgicas não são observadas e a frequência de danos hepáticos subclínicos é muito alta – de 12 a 20%.

Durante as primeiras 8 semanas de tratamento, observa-se frequentemente um aumento na atividade das transaminases. Geralmente, é assintomático e, mesmo com a administração contínua de isoniazida, sua atividade diminui posteriormente. No entanto, a atividade das transaminases deve ser determinada antes e depois do início do tratamento, após 4 semanas. Se aumentar, os testes são repetidos em intervalos de 1 semana. Se a atividade das transaminases continuar a aumentar, o medicamento deve ser descontinuado.

Manifestações clínicas

A hepatite grave se desenvolve mais frequentemente em pessoas com mais de 50 anos, especialmente em mulheres. Após 2 a 3 meses de tratamento, podem aparecer sintomas inespecíficos: anorexia e perda de peso. A icterícia se desenvolve após 1 a 4 semanas.

Após a interrupção do medicamento, a hepatite geralmente se resolve rapidamente, mas se ocorrer icterícia, a taxa de mortalidade chega a 10%.

A gravidade da hepatite aumenta significativamente se o medicamento for continuado após o desenvolvimento de manifestações clínicas ou aumento da atividade das transaminases. Se tiverem passado mais de 2 meses desde o início do tratamento, a hepatite é mais grave. A desnutrição e o alcoolismo agravam os danos hepáticos.

A biópsia hepática revela hepatite aguda. O uso contínuo do medicamento promove a transição da hepatite aguda para a crônica. A suspensão do medicamento aparentemente previne a progressão da lesão.

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Rifampicina

A rifampicina é geralmente usada em combinação com isoniazida. A rifampicina em si pode causar hepatite leve, mas geralmente ocorre como manifestação de uma reação alérgica generalizada.

Metildopa

Durante o tratamento com metildopa, foi descrito um aumento na atividade das transaminases em 5% dos casos, que geralmente desaparece mesmo com o uso contínuo do medicamento. Esse aumento pode ser devido à ação de um metabólito, uma vez que a metildopa pode ser convertida em um potente agente arilante nos microssomas humanos.

Além disso, são possíveis mecanismos imunológicos de hepatotoxicidade de medicamentos associados à ativação de metabólitos e à produção de anticorpos específicos.

A lesão é mais frequentemente observada em mulheres na pós-menopausa que tomam metildopa por mais de 1 a 4 semanas. A hepatite geralmente se desenvolve durante os primeiros 3 meses de tratamento. A hepatite pode ser precedida por febre de curta duração. A biópsia hepática revela necrose em ponte e multilobular. Na fase aguda, a morte é possível, mas o quadro das pacientes geralmente melhora após a descontinuação do medicamento.

Outros medicamentos anti-hipertensivos

O metabolismo de outros anti-hipertensivos, como a debrisoquina, é determinado pelo polimorfismo genético do citocromo P450-II-D6. A hepatotoxicidade dos derivados de metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol e hidralazina foi estabelecida.

O enalapril (um inibidor da enzima conversora de angiotensina) pode causar hepatite com eosinofilia. O verapamil também pode causar uma reação semelhante à hepatite aguda.

Halotano

Danos ao fígado causados pelo halotano são muito raros e podem ser leves, manifestados apenas por um aumento na atividade da transaminase, ou fulminantes (geralmente em pacientes já expostos ao halotano).

Mecanismo

A hepatotoxicidade dos produtos das reações de redução aumenta com a hipoxemia. Os produtos das reações de oxidação também são ativos. Metabólitos ativos causam peroxidação lipídica e inativação de enzimas que garantem o metabolismo do fármaco.

O halotano se acumula no tecido adiposo e é excretado lentamente; a hepatite por halotano geralmente se desenvolve no contexto da obesidade.

Considerando o desenvolvimento da hepatite por halotano, geralmente com a administração repetida do medicamento, bem como a natureza da febre e o desenvolvimento de eosinofilia e erupções cutâneas em alguns casos, é possível supor o envolvimento de mecanismos imunológicos. Na hepatite por halotano, anticorpos específicos para proteínas microssomais hepáticas, que se ligam aos metabólitos do halotano, são detectados no soro.

Observa-se aumento da citotoxicidade linfocitária em pacientes e seus familiares. A extrema raridade de hepatite fulminante sugere que indivíduos predispostos podem biotransformar o fármaco por um mecanismo incomum e/ou apresentar uma reação tecidual patológica aos metabólitos polares do halotano.

Manifestações clínicas

Em pacientes submetidos a anestesia repetida com halotano, a hepatite por halotano se desenvolve significativamente mais frequentemente. O risco é especialmente alto em mulheres idosas obesas. Danos hepáticos também são possíveis em crianças.

Se ocorrer uma reação tóxica com a primeira administração de halotano, a febre, geralmente acompanhada de calafrios, acompanhada de mal-estar, sintomas dispépticos inespecíficos e dor no quadrante superior direito do abdômen, não aparecerá antes de 7 dias (de 8 a 13 dias) após a operação. Em caso de anestesia múltipla com halotano, um aumento na temperatura é observado no 1º ao 11º dia após a operação. A icterícia se desenvolve logo após a febre, geralmente 10 a 28 dias após a primeira administração de halotano e 3 a 17 dias em caso de anestesia repetida com halotano. O intervalo de tempo entre a febre e o aparecimento da icterícia, aproximadamente igual a 1 semana, é de valor diagnóstico e permite excluir outras causas de icterícia pós-operatória.

A contagem de leucócitos geralmente é normal, com eosinofilia ocasional. Os níveis séricos de bilirrubina podem ser muito elevados, particularmente em casos fatais, mas em 40% dos pacientes não excedem 170 μmol/L (10 mg%). A hepatite por halotano também pode ocorrer sem icterícia. A atividade das transaminases é semelhante à observada na hepatite viral. A atividade da fosfatase alcalina sérica pode, às vezes, aumentar significativamente. A mortalidade aumenta significativamente com a icterícia. Um estudo constatou que 139 (46%) de 310 pacientes com hepatite por halotano morreram. Se o coma se desenvolver e os níveis de IIb aumentarem significativamente, praticamente não há chance de recuperação.

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Alterações no fígado

As alterações hepáticas podem não diferir daquelas características da hepatite viral aguda. A etiologia medicamentosa pode ser suspeitada com base na infiltração leucocitária dos sinusoides, na presença de granulomas e em alterações gordurosas. A necrose pode ser submaciça e confluente ou maciça.

Além disso, na primeira semana, o padrão de dano hepático pode ser consistente com dano direto por metabólitos com necrose maciça de hepatócitos da zona 3, cobrindo dois terços ou mais de cada ácino.

Se houver a menor suspeita de reação, mesmo que leve, após a primeira anestesia com halotano, a readministração de halotano é inadmissível. Antes de administrar qualquer outro anestésico, o histórico médico do paciente deve ser cuidadosamente analisado.

A repetição da anestesia com halotano só pode ser administrada 6 meses após a primeira. Se a cirurgia for necessária antes desse período, outro anestésico deve ser utilizado.

O enflurano e o isoflurano são metabolizados em uma extensão muito menor do que o halotano, e sua baixa solubilidade no sangue resulta em sua rápida excreção no ar expirado. Consequentemente, menos metabólitos tóxicos são formados. No entanto, com o uso repetido de isoflurano, o desenvolvimento de FPN foi observado. Embora casos de lesão hepática tenham sido descritos após a administração de enflurano, eles ainda são extremamente raros. Apesar do alto custo, esses medicamentos são preferíveis ao halotano, mas não devem ser usados em intervalos curtos. Após a hepatite por halotano, permanecem anticorpos que podem "reconhecer" os metabólitos do enflurano. Portanto, a substituição do halotano por enflurano durante anestesias repetidas não reduzirá o risco de lesão hepática em pacientes com predisposição.

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Cetoconazol (nizoral)

Reações hepáticas clinicamente significativas durante o tratamento com cetoconazol são muito raras. No entanto, aumentos reversíveis na atividade das transaminases são observados em 5% a 10% dos pacientes que tomam este medicamento.

A lesão é observada principalmente em pacientes idosos (idade média de 57,9 anos), mais frequentemente em mulheres, geralmente com duração de tratamento superior a 4 semanas; o uso do medicamento por menos de 10 dias não causa reação tóxica. O exame histológico frequentemente revela colestase, que pode causar a morte.

A reação é idiossincrática, mas não imunomediada, visto que febre, erupção cutânea, eosinofilia ou granulomatose raramente estão presentes. Duas mortes foram relatadas por necrose hepática maciça, principalmente de ácinos da zona 3.

A hepatotoxicidade também pode ser característica de agentes antifúngicos mais modernos - fluconazol e itraconazol.

Medicamentos citotóxicos

A hepatotoxicidade desses medicamentos e do VOB já foram discutidos acima.

Flutamida, um medicamento antiandrogênico usado para tratar câncer de próstata, pode causar hepatite e icterícia colestática.

A hepatite aguda pode ser causada por ciproterona e etoposídeo.

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Medicamentos que afetam o sistema nervoso

A tacrina, um medicamento usado para tratar a doença de Alzheimer, causa hepatite em até 13% dos pacientes. O aumento da atividade das transaminases, geralmente nos primeiros 3 meses de tratamento, é observado em metade dos pacientes. As manifestações clínicas são raras.

Quando o medicamento é descontinuado, a atividade da transaminase diminui e, quando é reiniciado, geralmente não excede o normal, o que sugere a possibilidade de adaptação hepática à tacrina. Não foram descritos casos de morte por efeito hepatotóxico do medicamento; no entanto, a atividade da transaminase deve ser monitorada durante os primeiros 3 meses de tratamento com tacrina.

Pemolina, um estimulante do sistema nervoso central usado em crianças, causa hepatite aguda (provavelmente devido a um metabólito) que pode ser fatal.

O dissulfiram, usado para tratar o alcoolismo crônico, causa hepatite aguda, às vezes fatal.

Glafenina. A reação hepática a este analgésico se desenvolve dentro de 2 semanas a 4 meses após o início do tratamento. Clinicamente, assemelha-se à reação ao cinchofen. Dos 12 pacientes com reação tóxica à glafenina, 5 morreram.

Clozapina: Este medicamento usado para tratar esquizofrenia pode causar FP.

Preparações de ácido nicotínico de liberação prolongada (niacina)

Preparações de ácido nicotínico de liberação prolongada (ao contrário das formas cristalinas) podem ter um efeito hepatotóxico.

Uma reação tóxica se desenvolve de 1 a 4 semanas após o início do tratamento com uma dose de 2 a 4 mg/dia, manifesta-se como psicose e pode ser fatal.

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Sintomas de hepatite aguda induzida por drogas

No período pré-ictérico, surgem sintomas inespecíficos de lesão do trato gastrointestinal, observados na hepatite aguda. Em seguida, surge icterícia, acompanhada de fezes descoloridas e urina escura, além de fígado aumentado e dolorido. Os exames bioquímicos revelam aumento da atividade das enzimas hepáticas, indicando a presença de citólise de hepatócitos. O nível de γ-globulinas no soro aumenta.

Em pacientes em recuperação, o nível sérico de bilirrubina começa a diminuir a partir da 2ª ou 3ª semana. Em um curso desfavorável, o fígado encolhe e o paciente morre de insuficiência hepática. A mortalidade entre pessoas com diagnóstico estabelecido é alta – maior do que entre pacientes com hepatite viral esporádica. Com o desenvolvimento de pré-coma hepático ou coma, a mortalidade chega a 70%.

As alterações histológicas no fígado podem não diferir em nada do quadro observado na hepatite viral aguda. Com atividade moderada, detecta-se necrose variegada, cuja zona se expande e pode cobrir difusamente todo o fígado com o desenvolvimento de seu colapso. Necrose em ponte frequentemente se desenvolve; infiltração inflamatória se expressa em graus variados. Às vezes, hepatite crônica se desenvolve posteriormente.

O mecanismo de tal dano ao fígado pode ser o efeito prejudicial direto dos metabólitos tóxicos dos medicamentos ou sua ação indireta, quando esses metabólitos, agindo como haptenos, se ligam às proteínas celulares e causam danos imunológicos ao fígado.

A hepatite induzida por medicamentos pode ser causada por diversos medicamentos. Às vezes, essa propriedade de um medicamento é descoberta após sua comercialização. Informações sobre medicamentos individuais podem ser encontradas em manuais específicos. Reações tóxicas à isoniazida, metildopa e halotano são descritas em detalhes, embora possam ocorrer com outros medicamentos. Cada medicamento pode causar vários tipos de reações, e manifestações de hepatite aguda, colestase e reação alérgica podem ser combinadas.

As reações costumam ser graves, especialmente se a medicação não for interrompida. O transplante de fígado pode ser necessário se houver desenvolvimento de NPF. A eficácia dos corticosteroides não foi comprovada.

A hepatite aguda induzida por medicamentos é especialmente comum em mulheres mais velhas, enquanto é rara em crianças.