Levicitham

Levicitam é um anticonvulsivante.

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Indicações Levicitam

É usado para eliminar os seguintes distúrbios (como monoterapia): convulsões de natureza parcial e uma forma secundária de generalização (ou sem ela) em adolescentes a partir de 16 anos de idade e adultos que foram diagnosticados com epilepsia pela primeira vez.

Também é usado no tratamento combinado dos seguintes distúrbios:

• crises parciais, com ou sem generalização secundária, em crianças maiores de 6 anos e adultos com epilepsia;
• crises mioclônicas em adolescentes maiores de 12 anos e adultos portadores da síndrome de Janz;
• convulsões generalizadas (tipo tônico-clônicas) de natureza primária em adolescentes a partir de 12 anos de idade e adultos portadores de TGI.

Forma de liberação

O produto é produzido em comprimidos de 0,25 e 0,5 g. Cada blister contém 10 comprimidos. Cada caixa contém 3 ou 6 desses comprimidos.

Farmacodinâmica

O levetiracetam é um derivado da pirrolidona (enantiômero S do elemento α-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida) e difere em sua composição química de outros anticonvulsivantes conhecidos. O esquema de ação do levetiracetam ainda não foi suficientemente estudado, mas já foi demonstrado que ele difere do tipo de ação terapêutica de outros anticonvulsivantes conhecidos. Os testes in vitro e in vivo realizados permitem supor que o fármaco não altera os principais parâmetros das células nervosas e a estabilidade da neurotransmissão.

Testes in vitro demonstraram que o Levicitam afeta os parâmetros neuronais internos de Ca2+, suprimindo parcialmente a corrente através dos canais de Ca2+ (tipo N), bem como reduzindo o volume de liberação do elemento Ca2+ dos depósitos intraneuronais. Ao mesmo tempo, neutraliza parcialmente a supressão da corrente regulada por GABA e glicina, provocada pela influência de β-carbolinas e zinco. Além disso, testes in vitro demonstraram que o fármaco foi sintetizado em áreas específicas do tecido cerebral de roedores. O local de síntese é a proteína das vesículas sinápticas 2A, que está envolvida na conexão das vesículas e nos processos de liberação de neurotransmissores.

A afinidade do fármaco e seus análogos pela proteína 2A da vesícula sináptica é consistente com a intensidade de seus efeitos anticonvulsivantes em modelos murinos de epilepsia audiogênica. Esses dados sugerem que a interação entre o fármaco e a proteína 2A da vesícula sináptica pode, até certo ponto, explicar o padrão dos efeitos anticonvulsivantes do fármaco.

O elemento levetiracetam cria condições de proteção contra convulsões em animais dentro de uma ampla gama de modelos de convulsão, apresentando caráter parcial e principalmente generalizado, sem provocar o desenvolvimento de um efeito anticonvulsivante. O principal produto metabólico não possui atividade medicinal.

O efeito do medicamento foi confirmado em relação a crises epilépticas generalizadas e focais (sinais epileptiformes ou fenômenos fotoparoxísticos).

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Farmacocinética

Absorção.

Após administração oral, a substância é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal. O tamanho da porção do medicamento e o horário da ingestão alimentar não afetam o grau de absorção. A biodisponibilidade é de aproximadamente 100%. Os níveis plasmáticos máximos são observados 1,3 horas após a administração oral de 1 g do medicamento. Com uma dose única, esse valor é de 31 mcg/ml e, com o uso duas vezes ao dia, de 43 mcg/ml. O medicamento atinge os valores de equilíbrio após 2 dias com o uso duas vezes ao dia de Levitcitam.

Processos de distribuição.

Não há informações sobre a distribuição do fármaco nos tecidos do corpo humano. A síntese da substância ativa e de seu principal produto metabólico com proteínas plasmáticas é de 10%. O volume de distribuição da substância é de cerca de 0,5-0,7 l/kg, sendo este valor aproximadamente igual ao volume total de fluido corporal.

Processos metabólicos.

O levetiracetam sofre apenas um metabolismo menor no corpo humano. Sua principal via (24% da dose administrada) é a hidrólise enzimática de elementos do grupo acetamida. A formação do principal produto metabólico, que não possui atividade medicinal (ucb L057), é realizada sem a participação da hemoproteína hepática P450. O processo de hidrólise de elementos do grupo acetamida ocorre dentro de um grande número de células, incluindo as sanguíneas.

Além disso, dois produtos de degradação menores foram observados. Um é formado pela hidroxilação do anel pirrolidona (aproximadamente 1,6% da porção) e o segundo é formado pela abertura deste anel (aproximadamente 0,9% da porção).

Outros elementos não especificados compõem apenas 0,6% da porção.

Excreção.

A meia-vida da substância no plasma sanguíneo em adultos é de aproximadamente 7 ± 1 horas (este indicador não depende da dose e do método de administração). Os valores médios de depuração total são de aproximadamente 0,96 ml/minuto/kg.

95% da droga é excretada pelos rins (cerca de 93% da dose é excretada em 48 horas). Apenas 0,3% da dose é excretada nas fezes. A excreção cumulativa da substância e de seu principal produto de degradação na urina é de 66% e 24%, respectivamente (durante as primeiras 48 horas).

A depuração do fármaco (elemento ativo e produto metabólico) dentro dos rins é de 0,6 e 4,2 ml/min/kg, respectivamente. Isso mostra que a substância é excretada por filtração glomerular seguida de reabsorção tubular, e o principal produto de degradação é excretado por secreção tubular ativa, além da filtração glomerular. A excreção de levetiracetam está relacionada aos valores de CC.

Pacientes idosos.

Em idosos, a meia-vida do medicamento é prolongada em 40%, chegando a aproximadamente 10-11 horas – isso se deve à diminuição da função renal nesse grupo de pacientes.

Para disfunção renal.

O nível aparente de depuração total da substância ativa do medicamento e de seu principal produto metabólico está relacionado aos valores de CC. Por isso, pessoas com insuficiência renal grave ou moderada precisam ajustar a dose de manutenção do medicamento, levando em consideração o nível de CC.

Em indivíduos com anúria na fase terminal da doença renal, a meia-vida do fármaco é de aproximadamente 25 e 3,1 horas, respectivamente, no período entre os procedimentos de diálise e durante sua implementação. Durante um procedimento de diálise de 4 horas, até 51% do fármaco é eliminado.

Para problemas com a função hepática.

Em pessoas com disfunção hepática leve ou moderada, não há alterações significativas nas taxas de depuração do fármaco. Em pessoas com patologia grave, a taxa de depuração do fármaco diminui em mais de 50% (principalmente devido à diminuição das taxas de depuração renal).

Crianças da faixa etária de 4 a 12 anos.

Quando uma criança com epilepsia toma uma dose única do medicamento (20 mg/kg), a meia-vida da substância ativa é de 6 horas. A taxa de depuração aparente é de 1,43 ml/minuto/kg.

Com administração oral repetida (20-60 mg/kg/dia), o levetiracetam é rapidamente absorvido. Os valores farmacocinéticos do fármaco em crianças são lineares. Na faixa de doses de 20-60 mg/kg/dia, o fármaco atinge seus valores máximos após 30-60 minutos. A meia-vida é de aproximadamente 5 horas. A taxa de depuração total aparente é de aproximadamente 1,1 ml/minuto/kg.

Dosagem e administração

O medicamento é tomado por via oral com água, sem necessidade de alimentos. A dose diária deve ser dividida em 2 doses iguais.

A monoterapia começa com uma dose de 0,5 g/dia (0,25 g duas vezes ao dia). Após 2 semanas, a dose pode ser aumentada para 1 g/dia (0,5 g duas vezes ao dia). Em seguida, a dosagem pode ser aumentada em 0,25 g duas vezes ao dia, com intervalos de 2 semanas, levando em consideração o quadro clínico. Não mais do que 3 g do medicamento podem ser tomados por dia (1,5 g duas vezes ao dia).

Tratamento adjuvante.

Como tratamento adjuvante para crianças com 6 anos ou mais e pessoas com peso inferior a 50 kg, o medicamento deve ser prescrito inicialmente com uma dose de 10 mg/kg, duas vezes ao dia. Levando em consideração o efeito e a tolerabilidade do medicamento, a dose pode ser aumentada para 30 mg/kg, com duas doses diárias. É proibido aumentar ou diminuir a dose em mais de 10 mg/kg, duas vezes ao dia, por um período inferior a 14 dias.

Recomenda-se o uso do medicamento nas dosagens mínimas eficazes. O médico deve selecionar a forma ideal do medicamento, o método de administração e o número de doses, levando em consideração o peso do paciente e o tamanho da porção.

Para adolescentes com mais de 12 anos (com peso superior a 50 kg) e adultos, a terapia começa com 1 g do medicamento por dia (0,5 g duas vezes ao dia). Levando em consideração a eficácia e a tolerabilidade do medicamento, a dose diária pode ser aumentada para um máximo de 3 g/dia (1,5 g duas vezes ao dia). É permitido ajustar o tamanho da porção em 0,5 g duas vezes ao dia em intervalos de 0,5 a 1 mês.

Como o Levicitam é excretado do corpo pelos rins, ao prescrevê-lo para pessoas com insuficiência renal e pacientes idosos, é necessário alterar o tamanho da dosagem levando em consideração os indicadores de CC.

Considerando os níveis séricos de creatinina, o nível ideal de CK para homens é calculado da seguinte forma: níveis de CK (ml/minuto) = [140 menos a idade da pessoa (em anos)], multiplicado pelo seu peso (kg) e, em seguida, dividido pelo número obtido aqui: [72 multiplicado pelo nível sérico de CK (mg/dL)].

O nível de CC em mulheres é calculado multiplicando o valor obtido por um coeficiente de 0,85.

Em seguida, o indicador CC é ajustado de acordo com a área de superfície corporal (valor da ASC). Isso deve ser feito de acordo com o seguinte esquema: Nível de CC (ml/minuto/1,73 m² ⁾ = indicador CC (ml/minuto)/ASC do paciente (m² ⁾ (x1,73).

Regime de dosagem para pessoas com insuficiência renal e para crianças com peso superior a 50 kg:

• função renal normal: se o nível de CC for >80 (ml/minuto/1,73 m2 ⁾ – tomar 0,5-1,5 g do medicamento duas vezes ao dia;
• estágio leve do distúrbio: com um indicador de CC dentro de 50-79 ml/minuto/1,73 m2 ^– tomar 0,5-1 g do medicamento duas vezes ao dia;
• estágio moderado do distúrbio: com valores de CC na faixa de 30-49 ml/minuto/1,73 m2 ^– tomando 0,25-0,75 g do medicamento duas vezes ao dia;
• estágio grave do distúrbio: com um valor de CC de <30 ml/minuto/1,73 m2 ^– tomar 0,25-0,5 g do medicamento duas vezes ao dia;
• pessoas em diálise (fase terminal) – no primeiro dia, deve-se tomar uma dose saturante de 0,75 g e, em seguida, o medicamento deve ser tomado uma vez ao dia na dosagem de 0,5-1 g (após o procedimento de diálise, deve-se tomar uma dose adicional de 0,25-0,5 g).

No cálculo da dosagem pediátrica são considerados os valores de CC, calculados pela fórmula de Schwartz: indicador de CC (ml/minuto/1,73 m2 ⁾ = altura (em centímetros) multiplicada por ks/nível sérico de CC (mg/dl).

Para crianças menores de 13 anos, bem como para adolescentes, o nível ks=0,55; e para adolescentes – ks=0,7.

Esquemas de ajuste de dose para crianças com peso inferior a 50 kg e disfunção renal:

• função renal normal: com nível de CC >80 ml/minuto/1,73 m2 ^– tomar o medicamento na dose de 10-30 mg/kg duas vezes ao dia;
• forma leve do distúrbio: com um indicador de CC dentro de 50-79 ml/minuto/1,73 m2 ^– usar 10-20 mg/kg do medicamento duas vezes ao dia;
• estágio moderado do distúrbio: com um nível de CC dentro de 30-49 ml/minuto/1,73 m2 ^– tomar 5-15 mg/kg do medicamento duas vezes ao dia;
• forma grave do distúrbio: com valores de CC <30 ml/minuto/1,73 m2 ^– tomar 5-10 mg/kg do medicamento duas vezes ao dia;
• Pessoas em diálise (fase terminal) – tomar 10-20 mg/kg do medicamento uma vez ao dia. Neste caso, no primeiro dia de terapia, deve-se tomar uma dose saturante de 15 mg/kg do medicamento e, após o procedimento de diálise, tomar mais 5-10 mg/kg da substância.

Em pessoas com formas graves de disfunção hepática, o nível de CC pode não refletir adequadamente o grau de insuficiência renal. Por esse motivo, pessoas com valor de CC < 60 ml/min/1,73 ^m² precisam reduzir a dose diária de manutenção em 50%.

Em pacientes idosos com insuficiência renal, a dosagem deve ser ajustada levando em consideração os indicadores de CC.

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Uso Levicitam durante a gravidez

Dados em animais indicam que o levetiracetam apresenta toxicidade reprodutiva. Uma análise de dados de aproximadamente 1.000 gestantes que usaram o medicamento como monoterapia no primeiro trimestre não confirmou um aumento significativo no risco de malformações graves, mas essa possibilidade não pode ser completamente descartada.

O uso simultâneo de vários anticonvulsivantes aumenta o risco de malformações fetais (em comparação com a monoterapia).

É proibido prescrever Levicitam para mulheres grávidas, exceto nos casos em que seja necessário usá-lo para indicações estritas, pois deve-se levar em consideração que intervalos no tratamento anticonvulsivante podem piorar o estado da paciente, o que prejudicará tanto ela quanto o feto.

O levetiracetam não deve ser prescrito a mulheres em idade reprodutiva que não estejam usando métodos contraceptivos. Assim como acontece com outros anticonvulsivantes, as alterações fisiológicas que ocorrem durante a gravidez podem alterar os parâmetros do medicamento. A diminuição mais perceptível nos parâmetros do medicamento pode ser observada no terceiro trimestre (aproximadamente até 60% dos níveis pré-gestacionais).

O medicamento é excretado no leite materno, razão pela qual é proibido prescrevê-lo a lactantes. Caso seja necessário, é necessário avaliar os riscos e benefícios dessa terapia, bem como a importância da amamentação para o bebê.

Contra-indicações

Contraindicado para uso na presença de intolerância ao levetiracetam ou outros derivados da pirrolidona, bem como a outros elementos medicinais.

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Efeitos colaterais Levicitam

Tomar o medicamento pode causar os seguintes efeitos colaterais:

• Disfunção do SNC: frequentemente ocorrem dores de cabeça e sonolência. Convulsões, tonturas, tremores, letargia e distúrbios do equilíbrio são bastante comuns. Déficit de atenção, perda de memória, confusão, amnésia, parestesia e problemas de coordenação/ataxia podem ocorrer. Discinesia ou hipercinesia, bem como coreoatetose, podem ocorrer ocasionalmente.
• Transtornos mentais: frequentemente, há sentimentos de agressividade, irritabilidade, hostilidade ou ansiedade, bem como insônia e depressão. Às vezes, há transtornos psicóticos, sentimentos de raiva ou excitação, alucinações, ataques de pânico, alterações de humor, comportamento anormal, labilidade emocional, bem como pensamentos e tentativas de suicídio. Raramente, desenvolve-se um transtorno de personalidade, surgem pensamentos anormais e ocorre suicídio;
• Problemas com a atividade digestiva: diarreia, dor abdominal, vômitos, sintomas dispépticos e náuseas ocorrem com frequência. Pancreatite aparece ocasionalmente;
• Danos ao fígado e vias biliares: ocasionalmente, pode ocorrer hepatite ou insuficiência hepática. O medicamento também afeta os testes de função hepática;
• Distúrbios metabólicos: anorexia é frequentemente observada (a probabilidade de desenvolvimento aumenta com a combinação de medicamentos com topiramato). Às vezes, o peso aumenta ou diminui. Ocasionalmente, ocorre hiponatremia;
• distúrbios da função auditiva e do aparelho vestibular: vertigem ocorre frequentemente;
• problemas com os órgãos visuais: às vezes há perda de clareza visual ou aparece diplopia;
• disfunção dos tecidos conjuntivos e músculos esqueléticos: às vezes aparece fraqueza muscular ou mialgia;
• Infecções, feridas e complicações: às vezes ocorrem ferimentos acidentais;
• Lesões infecciosas ou invasivas: frequentemente se desenvolve nasofaringite. Ocasionalmente, surgem doenças causadas por infecções;
• distúrbios respiratórios: tosse é frequentemente observada;
• Distúrbios imunológicos: podem ocorrer sintomas de alergia ao levetiracetam ou a outros componentes do medicamento. Raramente, desenvolve-se uma reação ao medicamento com eosinofilia e síndrome de hipersensibilidade a medicamentos (síndrome DRESS);
• Problemas na pele e nas camadas subcutâneas: erupções cutâneas frequentemente aparecem. Às vezes, desenvolve-se alopecia (em alguns casos, o problema desaparece após a interrupção da medicação), eczema ou coceira. Raramente, observa-se eritema multiforme, NET ou síndrome de Stevens-Johnson;
• reações do sistema hematopoiético: às vezes, desenvolve-se leucopenia ou trombocitopenia. Raramente, aparecem agranulocitose, neutropenia ou pancitopenia (às vezes com supressão da função da medula óssea);
• distúrbios sistêmicos: frequentemente há uma sensação de fadiga severa ou astenia.

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Overdose

Os sinais de intoxicação incluem sensação de agitação, confusão, agressão ou sonolência, bem como estado de coma e supressão da função respiratória.

Para eliminar a intoxicação aguda, deve-se induzir o vômito ou realizar lavagem gástrica. O medicamento não possui antídoto. Se necessário, medidas sintomáticas podem ser tomadas em um hospital, incluindo hemodiálise (neste caso, até 60% do princípio ativo do medicamento e 74% do seu produto primário de decomposição são excretados).

Interações com outras drogas

O medicamento não interage com outros anticonvulsivantes (como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital com ácido valpróico, bem como primidona e gabapentina com lamotrigina).

É possível que a taxa de eliminação do medicamento em crianças que tomam anticonvulsivantes contendo enzimas seja 22% maior, mas não há necessidade de ajustar a dosagem.

O levetiracetam na dose diária de 1 g não altera as propriedades farmacocinéticas dos contraceptivos orais (etinilestradiol com levonorgestrel); os valores endócrinos (níveis de progesterona com hormônio luteinizante) também não se alteram.

Uma dose diária de 2 g de levetiracetam não afeta os parâmetros farmacocinéticos da varfarina com digoxina. Os parâmetros do TP também permanecem no mesmo nível. A varfarina com digoxina e a contracepção oral também não afetam o perfil farmacocinético do levetiracetam.

Há informações de que a probenecida (quatro vezes ao dia, em uma porção de 0,5 g), ao bloquear a secreção tubular dentro dos rins, inibe a depuração do principal produto de degradação do Levitan que ocorre neles (mas a depuração de seu elemento ativo não se altera). No entanto, os indicadores desse produto metabólico permanecem baixos. Acredita-se que outros medicamentos excretados com a ajuda da secreção tubular ativa também podem reduzir a depuração do produto metabólico dentro dos rins.

O efeito do medicamento sobre a probenecida não foi estudado, e o efeito que ele tem sobre outros medicamentos com secreção ativa (como sulfonamidas e AINEs com metotrexato) é desconhecido.

Não há informações sobre o efeito de antiácidos na absorção do Levitato. O grau de absorção não é afetado pela ingestão de alimentos, embora a velocidade desse processo seja reduzida.

Não há informações sobre a interação do medicamento com bebidas alcoólicas.

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Condições de armazenamento

O Levitsitam deve ser mantido fora do alcance de crianças. Indicadores de temperatura – máximo de 25°C.

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Validade

O Levicitam pode ser usado por 3 anos a partir da data de liberação do medicamento.

Aplicação para crianças

É proibida a prescrição de comprimidos para crianças menores de 6 anos. Essa categoria de pacientes, assim como aqueles cujo peso não atinge 25 kg, deve tomar Levitsitam na forma de solução oral (dose 100 mg/ml).

A eficácia e a segurança da prescrição de medicamentos para pessoas menores de 16 anos não foram estudadas.

Análogos

Os seguintes medicamentos são análogos do medicamento: Levetiracetam-Teva e Levetiracetam Lupin, bem como Normeg, Keppra e Tiramax.