'Desacoplamento de estrogênio': como dietas ricas em calorias aumentam o risco de diabetes juvenil em filhas de mães com diabetes gestacional

Novos dados da Nutrients mostram que, em camundongos, o diabetes gestacional (DMG) abre caminho para o comprometimento do metabolismo da glicose nas filhas durante a puberdade – e dietas hipercalóricas na adolescência agravam o problema. A chave para isso é que os filhotes apresentam níveis mais baixos de estradiol e uma ruptura na delicada ligação entre os sinais de estrogênio e insulina no fígado. O trabalho destaca a vulnerabilidade das mulheres ao diabetes tipo 2 de início juvenil e um mecanismo biológico que explica em parte essa predisposição.

Contexto do estudo

O diabetes tipo 2 de início juvenil (YOT2D) está aumentando em todo o mundo e frequentemente se manifesta durante a puberdade, com distúrbios metabólicos sendo particularmente comuns em meninas. Esta é uma tendência alarmante: o início precoce está associado a um declínio mais rápido da função das células β e a uma alta comorbidade no início da idade adulta. No contexto da epidemia global de diabetes, a questão dos fatores de vulnerabilidade precoce em adolescentes está se tornando central para a prevenção e as estratégias clínicas.

Um desses fatores é o diabetes gestacional materno (DMG): ele não apenas complica a gravidez, mas também "programa" o risco metabólico na prole por meio de mecanismos placentários e hormonais. Em populações, o DMG é diagnosticado em uma proporção significativa de gestações, e mulheres que o tiveram apresentam um risco significativamente maior de desenvolver diabetes tipo 2 mais tarde na vida, destacando a natureza intergeracional do problema. Modelos murinos mostram que o DMG altera o desenvolvimento de órgãos e eixos endócrinos na prole, mas os "alvos" específicos e as janelas de maior vulnerabilidade ainda não foram totalmente definidos.

De particular interesse é o papel dos estrogênios: eles normalmente aumentam a sensibilidade à insulina e mantêm a homeostase da glicose, e a puberdade em meninas é um período de ajuste fino desse eixo. Interrupções na sinalização do estrogênio (por exemplo, via receptor ERα) podem potencialmente levar à interrupção da sinalização da insulina hepática e à resistência à insulina, tornando os níveis hormonais um mediador fundamental entre exposições precoces e resultados metabólicos na adolescência.

Nesse contexto, duas questões permanecem em aberto: se uma dieta hipercalórica "ocidentalizada" durante a puberdade exacerba os efeitos do DMG materno nas filhas e se o suposto efeito está relacionado à interrupção da regulação estrogênica da sinalização da insulina hepática. O trabalho em Nutrients aborda essa lacuna combinando um modelo murino de DMG com manipulação alimentar durante a adolescência e avaliação dos nódulos ERα-IRS-1-Akt para esclarecer os mecanismos de vulnerabilidade feminina ao diabetes tipo 2 (YOT2D).

Principais descobertas

• 85% das ratas prenhes que seguem uma dieta "ocidentalizada" (WD) desenvolvem um modelo de DMG; suas filhas têm maior probabilidade de desenvolver intolerância à glicose, resistência à insulina e até diabetes na puberdade.
• Nos ovários da prole, a expressão do CYP19A1 (aromatase) diminui, a área dos folículos secundários diminui e o número de folículos atrésicos aumenta - isso leva a uma diminuição do estradiol sérico.
• No fígado, a via ERα → IRS-1 → Akt é enfraquecida; o próprio WD na prole aumenta todas essas mudanças.
• Na cultura de células, o estradiol "aumenta" ERα/IRS-1/Akt, e o bloqueador de ER (BHPI) suprime o efeito - confirmação direta do papel da sinalização do estrogênio.

Pesquisadores enfatizam que o diabetes tipo 2 juvenil (DGI2) está crescendo em todo o mundo e é mais comum em meninas, enquanto os estrogênios normalmente aumentam a sensibilidade à insulina. Uma falha nos níveis de estradiol e no funcionamento do receptor ERα no fígado pode se tornar a ponte entre o DMG na mãe e os distúrbios metabólicos na filha.

Como foi testado (design)

• Fêmeas C57BL/6 foram alimentadas com dieta WD (≈41% de energia proveniente de gordura, 42,5% de carboidratos) antes do acasalamento e até o parto; o controle foi uma dieta padrão. No 16,5º dia de gestação, foi realizado o TOTG para verificar a presença de DMG.
• Filhas desmamadas foram alimentadas com dieta normal ou WD de 3 a 8 semanas de idade (período de maturação sexual em camundongos).
• Foram realizados: testes de OGTT/insulina, ELISA para estradiol, histologia ovariana (folículos, atresia), qPCR/Western blot de ERα e nódulos da via da insulina no fígado; in vitro - tratamento de células LO2 com estradiol e BHPI.

O quadro mecanicista é o seguinte: o DMG materno interrompe a maturação ovariana nas filhas, reduzindo a produção de estradiol; em um contexto de deficiência do sinal ERα, a estabilidade do IRS-1 e a atividade do Akt diminuem, o que piora a resposta do fígado à insulina. Uma dieta hipercalórica na adolescência "comprime" o sistema, convertendo a vulnerabilidade latente em distúrbios evidentes de intolerância à glicose.

Por que isso é importante para as pessoas?

• O diabetes tipo 2 juvenil é mais grave do que o diabetes “adulto”: a função das células β é perdida mais rapidamente e regimes de tratamento combinados são mais frequentemente necessários.
• Filhas de mulheres com DMG são um grupo de risco, e a qualidade nutricional durante a puberdade pode ter um efeito metabólico desproporcionalmente grande sobre elas.
• O objetivo da prevenção não é apenas o controle do peso e do açúcar em mulheres grávidas, mas também o apoio a uma dieta saudável em adolescentes de famílias com histórico de DMG.

Os autores enfatizam, no entanto, que este é um estudo com animais, e traduzir os resultados diretamente em recomendações clínicas requer cautela e confirmação em observações de coorte e ensaios de intervenção em humanos. As limitações incluem a espécie/cepa animal, a composição específica da dieta e o foco no fígado e nos ovários (sem análise detalhada de outros tecidos).

O que vem a seguir (ideias de pesquisa)

• Observações prospectivas de filhas de mulheres com DMG, levando em consideração nutrição durante a puberdade e perfil hormonal.
• Procure intervenções que apoiem a sinalização de ERα (dieta, exercícios, moduladores farmacológicos) e reduzam o risco de resistência à insulina.
• Marcando a "janela de vulnerabilidade" - quando exatamente na adolescência a dieta tem seu efeito máximo no eixo estrogênio-insulina.

Fonte: Jia X. et al. Dieta hipercalórica agrava a interação entre diabetes gestacional e diabetes de início precoce em descendentes do sexo feminino por meio da interrupção da sinalização estrogênica. Nutrientes. Aceito em 16 de junho de 2025, publicado em 26 de junho de 2025. https://doi.org/10.3390/nu17132128