SOX2 — o “interruptor de plasticidade” no câncer de próstata: como um fator ajuda os tumores a mudar sua aparência e escapar da terapia

Uma ampla revisão sobre o papel dos fatores de transcrição da família SOX no câncer de próstata, com foco especial no SOX2, foi publicada na revista Genes & Diseases. Os autores coletam e sistematizam evidências de que o SOX2 não é apenas um marcador do estado de células-tronco, mas um fator ativo de crescimento, invasão, metástase e resistência a medicamentos, associados a um maior grau de malignidade e a um prognóstico desfavorável. É dada especial atenção à plasticidade linear: sob a pressão da terapia hormonal, o tumor pode "deslizar" do adenocarcinoma para o fenótipo neuroendócrino (NEPC) – é aqui que o SOX2 frequentemente se encontra no centro dos eventos.

Contexto do estudo

O câncer de próstata continua sendo uma das principais causas de mortalidade por câncer em homens, e o principal problema clínico nos estágios avançados é a resistência aos medicamentos após a supressão do sinal androgênico (ADT/ARTT) e a transição para uma forma resistente à castração. Cada vez mais dados indicam que a "sobrevivência" do tumor é garantida não apenas por novas mutações, mas também pela plasticidade linear: as células mudam sua identidade do fenótipo de adenocarcinoma luminal para o fenótipo neuroendócrino independente de andrógeno (NEPC), onde as abordagens hormonais padrão quase não funcionam. Essa transformação é desencadeada por programas transcricionais e epigenéticos sob a pressão da terapia.

No centro desses programas estão os fatores de transcrição da família SOX, especialmente o SOX2. Normalmente, ele mantém a pluripotência e o desenvolvimento tecidual inicial e, em um tumor, é "reaproveitado" para tarefas de sobrevivência: aumenta a proliferação, suprime a apoptose, promove invasão e metástase, aumenta a resistência ao tratamento e participa da mudança da linhagem para a via neuroendócrina. No nível tecidual, níveis elevados de SOX2 são mais comuns em variantes agressivas do câncer de próstata e se correlacionam com um prognóstico desfavorável.

Mecanicamente, a SOX2 integra-se a nódulos frequentemente rompidos em pacientes com plasticidade "induzida por terapia": perda de TP53/RB1, diminuição da sinalização do AR, cruzamento das vias PI3K/AKT e MAPK/ERK, bem como reprogramação epigenética e regulação por RNAs não codificantes. Nesses cenários, a SOX2 facilita a fuga das células tumorais do controle do AR e mantém os programas neuroendócrinos, tornando a doença refratária à terapia hormonal padrão.

Daí a pergunta aplicada: SOX2 e fatores relacionados podem ser usados como biomarcadores de risco de plasticidade/NEPC e como alvos para terapia combinada (inibidores de cascatas de manutenção, medicamentos epigenéticos, abordagens de oligonucleotídeos)? A revisão em Genes & Diseases sistematiza os dados acumulados sobre o papel dos fatores SOX no câncer de próstata e enfatiza o SOX2 como um "interruptor" fundamental da plasticidade tumoral – com conclusões diretas para estratificação de pacientes e desenho de futuros ensaios clínicos.

Ideia-chave: SOX2 como o arquiteto da 'requalificação' do tumor

A revisão destaca que o aumento da expressão de SOX2 em tecidos de câncer de próstata se correlaciona com um curso agressivo e pior resultado e, no nível celular, o fator:

• aumenta a proliferação e a sobrevivência (inclusive por meio de programas antiapoptóticos);
• aumenta a invasão/migração e promove metástase;
• forma resistência a terapias (desde privação de andrógenos até citotóxicos);
• desencadeia uma reorganização linear do câncer de próstata resistente à castração (CRPC) para o câncer de próstata não resistente à castração (NEPC).
  No mapa molecular, isso está associado às vias cruzadas de PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, à interação com fatores de pluripotência embrionária e à regulação por RNAs não codificantes.

Como exatamente o SOX2 controla os cordelinhos?

Normalmente, a SOX2 é importante para o desenvolvimento da próstata e para a manutenção do status de célula-tronco. Em um tumor, ela reutiliza as mesmas "ferramentas":

• Plasticidade de linhagem e EMT. A SOX2 está envolvida na transição para um fenótipo neuroendócrino, mantém um estado intermediário semelhante ao de uma célula-tronco e facilita a transição epitelial-mesenquimal. Diversos estudos descreveram a associação da SOX2 com fatores neuronais (p. ex., ASCL1) durante a conversão CRPC→NEPC.
• Eixos de sinalização de crescimento. A ativação de PI3K/AKT e MAPK/ERK ajuda as células a se dividirem e evitar a apoptose; Hedgehog frequentemente intensifica o mesmo curso de eventos, com SOX2 possivelmente atuando posteriormente.
• Regulação por RNAs não codificantes. MicroRNAs e RNAs não codificantes longos ajustam os níveis de SOX2 e seus alvos; alterar esse campo é uma técnica típica de adaptação rápida em tumores.

O que isso significa para a clínica - três vetores práticos

1. Biomarcador de risco e trajetória da doença. Níveis elevados de SOX2 estão associados a um curso mais agressivo, e mapas de expressão podem sugerir onde esperar conversão neuroendócrina e resistência a medicamentos. 2) Alvo terapêutico. Diversas abordagens estão conceitualmente disponíveis: supressão da atividade transcricional de SOX2, direcionamento de vias de suporte (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) e modulação de seus RNAs reguladores não codificantes. 3) Regimes combinados. Esta revisão destaca a lógica da combinação precoce de estratégias anti-SOX2 com terapia direcionada a andrógenos em subgrupos com alto risco de plasticidade. Este é um tema para ensaios clínicos de fase II/III.

Por que o assunto surgiu agora?

A "epidemia" de câncer de próstata neuroendócrino e resistente à castração continua, com regimes hormonais padrão perdendo rapidamente sua eficácia. Nesse contexto, tanto revisões acadêmicas quanto materiais de imprensa enfatizam o papel da SOX2 como um "interruptor" central que ajuda os tumores a sobreviver à pressão terapêutica, mudar sua identidade e continuar a crescer. Para desenvolver intervenções direcionadas, é importante não tanto "desligar" uma única proteína, mas sim interromper sua rede de interações e fontes de plasticidade.

O que mais precisa ser testado (roteiro de pesquisa)

• Validação prospectiva de SOX2 como marcador prognóstico (incluindo risco de NEPC) em coortes multicêntricas.
• Testes funcionais de combinações (inibidores de PI3K/AKT, inibidores de MAPK/ERK, moduladores de BET, oligonucleotídeos contra RNAs reguladores, PROTACs/degradadores) em modelos onde a plasticidade é induzida por pressão terapêutica clinicamente relevante.
• Painéis diagnósticos: avaliação conjunta de SOX2 com sinalização de AR, ASCL1, assinaturas epigenéticas e de miRNA para seleção de pacientes em estudos.
  Essas etapas ajudarão a transformar o alvo conceitual em uma ferramenta prática para estratificação e tratamento.

Avisos importantes

Esta é uma revisão que combina e interpreta dados díspares (modelos celulares, experimentos com animais, estudos com marcadores teciduais, clínicas retrospectivas). A causalidade e a escala dos efeitos na prática real exigem ensaios clínicos randomizados e diagnósticos padronizados de plasticidade. No entanto, o consenso de diferentes fontes – de resumos do PubMed a revisões independentes sobre SOX2 – converge: é um dos principais reguladores da evolução agressiva do câncer de próstata e um alvo valioso para a oncologia direcionada.

Fonte original: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. O papel dos fatores de transcrição SOX no câncer de próstata: com foco em SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.