Portadores de E. coli produtora de colibactina apresentam risco três vezes maior de desenvolver câncer colorretal

Um estudo realizado por oncologistas e gastroenterologistas japoneses foi publicado na eGastroenterology: em pessoas com polipose adenomatosa familiar (PAF), foram pesquisadas amostras de pólipos de E. coli portadoras da ilhota pks e produtoras da genotoxina colibactina. Constatou-se que, em pacientes já diagnosticados com câncer colorretal, a presença dessa bactéria em pólipos era três vezes mais comum do que em pacientes sem histórico de câncer. Isso corrobora a ideia de que microrganismos individuais do microbioma podem acelerar a carcinogênese no cólon geneticamente vulnerável.

Contexto do estudo

A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome hereditária causada por mutações no gene APC, na qual o cólon é repleto de adenomas e o risco de câncer colorretal (CCR) é extremamente alto já em idade jovem. Mesmo com monitoramento endoscópico ativo e prevenção medicamentosa, alguns pacientes progridem rapidamente, o que leva à busca por "aceleradores" adicionais da carcinogênese, inclusive entre os componentes do microbioma intestinal.

Um desses candidatos tem sido considerado há muito tempo como sendo a colibactina, uma genotoxina de cepas de Escherichia coli portadoras da ilhota pks. Em modelos e séries clínicas, ela causa danos ao DNA, atrasos característicos no ciclo celular e forma uma assinatura mutacional reconhecível SBS88/ID18 no epitélio do cólon; em alguns pacientes com CCR esporádico, a presença dessa assinatura distingue um subtipo molecular específico do tumor. Isso torna a E. coli pks+ um potencial modificador de risco, especialmente onde o histórico genético já está "preparado" para o crescimento tumoral.

No entanto, os dados sobre síndromes hereditárias têm sido fragmentados: a maioria dos estudos examinou CCR esporádico em vez de condições pré-cancerosas como a PAF; frequentemente, utilizaram amostras de fezes ou tecidos "mistos", dificultando a associação específica da bactéria a pólipos; e marcadores teciduais de dano ao DNA (p. ex., γ-H2AX) e inflamação raramente foram avaliados em paralelo para se chegar mais perto do mecanismo. Portanto, permanece a questão se a E. coli pks+ é mais comum em pólipos de pacientes com PAF e se está associada a características clínicas de maior risco oncológico.

Um novo estudo publicado na revista eGastroenterology aborda essa lacuna: em uma coorte de pacientes com PAF, a maioria sem cirurgia colorretal prévia, os pesquisadores procuraram por E. coli pks+ em pólipos e correlacionaram sua presença com o histórico de câncer colorretal (CCR) e marcadores teciduais de dano/inflamação no DNA. Esse desenho nos permite avaliar não apenas a prevalência de um possível fator de risco, mas também sua pegada biológica no alvo da carcinogênese — adenomas colônicos na PAF.

Contexto: Por que colibactina e FAP

E. coli produtora de colibactina (pks+ E. coli ) já foi encontrada em ~67% dos pacientes com câncer colorretal esporádico e em cerca de 21% das pessoas saudáveis; em experimentos, a toxina causa danos ao DNA (γ-H2AX), interrupção do ciclo celular e aceleração da tumorigênese. Na PAF, uma condição hereditária associada a uma mutação do gene APC, o intestino está repleto de adenomas, e qualquer "acréscimo" ao risco é especialmente crítico. O novo trabalho não estuda após a remoção do intestino, mas sim pacientes com cólon preservado – ou seja, no ambiente mais "natural" para a microbiota.

Como foi feito

De janeiro de 2018 a agosto de 2019, amostras de pólipos e mucosa foram coletadas de 75 pacientes com PAF durante endoscopia e testadas para E. coli pks+. Paralelamente, fatores clínicos foram avaliados e a imuno-histoquímica foi realizada para marcadores de dano ao DNA (γ-H2AX) e inflamação (IL-6, IL-1β). Pacientes que não foram submetidos à cirurgia colorretal foram comparados separadamente para excluir os efeitos da cirurgia na microbiota.

Principais resultados

Em pacientes com PAF não operados, a presença de E. coli pks+ em pólipos foi significativamente mais comum naqueles que já haviam tido câncer de cólon: razão de chances de 3,25 (IC 95% 1,34-7,91). Em pólipos com bactérias pks+, a γ-H2AX (um sinal de dano ao DNA) foi mais fortemente corada, e a IL-6 tendeu a aumentar; a IL-1β não se alterou significativamente. Em fumantes, a E. coli pks+ foi mais comum, enquanto gênero, idade e consumo de álcool não apresentaram associação significativa. Vale ressaltar que, em pacientes após cirurgia de cólon, a bactéria pks+ não foi detectada em pólipos – um indício indireto de como a cirurgia altera o "campo" microbiano.

O que é importante lembrar (em duas etapas)

• Há uma ligação, mas a causalidade não foi comprovada: o estudo é associativo e projetado para gerar uma hipótese. São necessárias grandes coortes multicêntricas e observações longitudinais.
• Os biomarcadores da “pegada” da colibactina são claros: γ-H2AX e o sinal inflamatório (IL-6) aumentaram em pólipos pks+ - mecanicamente, isso se encaixa no quadro de instabilidade genômica induzida por colibactina.

Por que isso é importante para pacientes com risco hereditário

A PAF é uma condição rara, mas grave: adenomas aparecem em dezenas e centenas, e o risco de câncer já é alto em idades jovens. Se parte desse risco for "alimentado" por uma bactéria específica, surgem novas alavancas de prevenção. No estudo, os autores enfatizam que a E. coli pks+ não foi associada à "densidade" de pólipos (a gravidade da PAF) – ou seja, é mais provável que estejamos falando de um acelerador qualitativo da carcinogênese, e não apenas de um "satélite" de múltiplos adenomas.

O que isso poderia significar na prática (hipoteticamente por enquanto)

• Triagem de risco microbiano: busca por E. coli pks+ em biópsias/fezes como parte da vigilância de pacientes com FAP.
• Prevenção localizada da microbiota: visando a colibactina (bacteriófagos, antibióticos seletivos, probióticos/pós-bióticos) - somente após ensaios clínicos.
• Marcadores de resposta: monitoramento de γ-H2AX, IL-6 como indicadores de estresse induzido por micróbios durante intervenções.
• Fatores comportamentais: A cessação do tabagismo parece particularmente relevante dada a maior incidência de pks+ em fumantes.

Limitações que os próprios autores declararam honestamente

Uma amostra pequena e um único centro limitam o poder estatístico; nem todos os fatores de estilo de vida (por exemplo, dieta) são levados em consideração; seleção tendenciosa de pólipos é possível; alguns pacientes não tiveram verificação genética devido a restrições legais. Os autores observam separadamente que a confirmação é necessária em coortes externas e uma busca pela "assinatura" da colibactina no perfil mutacional (SBS88) – isso ajudaria a avançar da associação para conclusões mais confiáveis sobre a contribuição da toxina.

O que vem a seguir?

Um próximo passo lógico são estudos multicêntricos antes/depois de intervenções (polipectomia, sanitização da microbiota), integração de testes de microbioma com marcadores clínicos e moleculares e testes para verificar se a erradicação de E. coli pks+ reduz o risco real de câncer em pessoas com PAF. Se a hipótese for confirmada, teremos um exemplo raro de como um fator microbiano específico pode ser direcionado para a prevenção do câncer em uma síndrome hereditária.

Fonte: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Contribuição da Escherichia coliprodutora de colibactina para a carcinogênese do cólon. eGastroenterologia. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177