Proteína do vírus Epstein-Barr aumenta atividade do gene do câncer em células cervicais HPV-positivas

Cientistas demonstraram que o antígeno nuclear EBNA1 do vírus Epstein-Barr é capaz de aumentar a expressão de dois genes celulares associados à progressão tumoral simultaneamente – Derlin1 (DERL1) e PSMD10 ( gankyrin ) – na linhagem de câncer cervical do modelo HeLa. No experimento, três grupos de células foram comparados: com expressão de EBNA1, com um plasmídeo de controle "vazio" e sem transfecção. Após o isolamento do RNA, o nível de mRNA foi medido por RT-qPCR e as diferenças foram avaliadas (Mann-Whitney, p < 0,05). Resultado: em comparação com EBNA1, DERL1 aumentou aproximadamente 3 vezes (p ≈ 0,028), PSMD10 - aproximadamente 2 vezes (p ≈ 0,02-0,03); as alterações em ZEB1 e CNN3 foram estatisticamente insignificantes. Os autores sugeriram que essa "torção" transcricional pode dar suporte à sobrevivência das células tumorais e acelerar a progressão do câncer cervical, especialmente no contexto de possível coinfecção HPV+EBV.

Contexto do estudo

O câncer cervical está quase sempre associado à persistência de tipos de HPV altamente oncogênicos, mas evidências crescentes sugerem o papel das coinfecções na aceleração da malignidade e da progressão. O vírus Epstein-Barr (EBV) é frequentemente encontrado em tecidos cervicais em associação com o HPV; meta-revisões e séries de casos associaram essa "dupla" a graus mais elevados de displasia e características moleculares adversas. Sugere-se que o EBV pode potencializar os sinais de transformação do HPV, aumentar a resistência celular à apoptose e remodelar o microambiente tumoral.

A principal proteína de latência do EBV, EBNA1, está presente em quase todos os tumores associados ao EBV. Ela mantém o número de cópias do epissomo, regula os promotores virais e é capaz de influenciar a transcrição gênica celular, ajustando assim as redes de expressão do hospedeiro. Essas propriedades tornam o EBNA1 um provável cofator na carcinogênese e um alvo candidato para intervenções em tumores epiteliais positivos para EBV.

Genes associados ao controle de qualidade e degradação de proteínas são considerados potenciais "nós" desse efeito. Derlin1 (DERL1) é um componente da via ERAD (remoção de proteínas mal dobradas pelo ER), que, quando hiperativada, contribui para a sobrevivência de células cancerígenas estressadas; PSMD10 (ganquirina) é uma subunidade reguladora do proteassoma, conhecida por suprimir a via p53/RB e aumentar a proliferação. Ambos os genes têm sido repetidamente descritos como pró-oncogênicos em vários modelos e, portanto, são de interesse como indicadores do efeito do VEB no ambiente celular.

Nesse contexto, um novo estudo publicado na revista Genes & Cancer testa se o EBNA1 pode "ajustar" diretamente a expressão de DERL1 e PSMD10 em células de câncer cervical (modelo HeLa) e, assim, contribuir para o fenótipo de sobrevivência/resistência. Os autores avaliam os níveis de mRNA dos genes-alvo em comparação com os controles e discutem o padrão de sinalização resultante como uma possível assinatura molecular do EBV durante a coinfecção com o HPV.

Por que isso é importante?

O HPV é o principal fator etiológico do câncer cervical, mas "cofatores" adicionais são frequentemente necessários para a transformação maligna. O EBV é conhecido como um oncovírus em tumores epiteliais e linfoides e é frequentemente encontrado em tecidos cervicais juntamente com o HPV. Ao demonstrar que uma das principais proteínas latentes do EBV altera diretamente a expressão de genes envolvidos no estresse do retículo endoplasmático (DERL1) e na regulação da via proteassoma/p53-RB (ganquirina, PSMD10), nosso trabalho levanta uma questão prática: o EBV pode aumentar a resistência das células cervicais à apoptose e ao tratamento, tornando o tumor mais "viável"?

Quem exatamente o EBNA1 “toca”?

• DERL1 (Derlin1) é uma proteína de membrana do retículo endoplasmático, participante do sistema de remoção de proteínas mal dobradas (ERAD); sua superexpressão está associada ao crescimento/migração celular e à resistência à apoptose.
• PSMD10 (ganquirina) é uma subunidade reguladora do proteassoma 26S; afeta negativamente p53 e RB1 por meio do eixo MDM2/CDK4, auxiliando na proliferação e sobrevivência do tumor.
• ZEB1 é um regulador transcricional da transição epitelial-mesenquimal (EMT); o aumento da expressão geralmente acompanha invasão e resistência a medicamentos.
• CNN3 - calponina-3 relacionada à actina; associada à migração/metástase em alguns tumores sólidos.

Como ler esses dados sem exageros desnecessários

Este é um modelo in vitro em uma única linhagem celular (HeLa). As medições são feitas apenas no nível do mRNA, sem confirmação por testes de proteínas (Western, imuno-histoquímica). As consequências funcionais (proliferação, invasão, apoptose) não foram testadas. Não há comparação com o epitélio cervical normal e com outros estados de HPV, o que significa que a transferibilidade dos resultados para a clínica é limitada. Isso torna um "sinal" claro para dois genes ainda mais valioso: ele delineia o traço molecular do EBNA1, que vale a pena verificar em modelos de coinfecção HPV/EBV, em material primário e em experimentos com animais.

O que isso pode significar a seguir - implicações práticas e hipóteses

• Biomarcadores de coinfecção: A combinação do perfil do HPV com a expressão DERL1/PSMD10 e marcadores do EBV pode ajudar a identificar subgrupos de risco e prever a resistência à terapia.
• Pontos de entrada terapêuticos: Se o EBNA1 regular consistentemente o DERL1/PSMD10, é lógico testar inibidores da via de estresse do ER/ERAD e modificadores do eixo proteassoma/p53-MDM2 em um contexto positivo para EBV.
• Estratificação diagnóstica. Em séries clínicas de câncer cervical, vale a pena correlacionar o status do EBV com os resultados do tratamento e a expressão de DERL1/PSMD10 para entender quem tem uma "contribuição viral" adicional para a agressividade.

As limitações são reconhecidas pelos autores - e isso é um ponto positivo

• Uma linha HeLa; nenhum painel de linha positiva/negativa para HPV.
• Nenhuma proteína e confirmação funcional (somente RT-qPCR).
• O estudo é associativo: o mecanismo de regulação direta dos promotores do EBNA1 para esses genes não foi demonstrado, bem como a dependência dos efeitos na dose/tempo.
• A validação em amostras clínicas do colo do útero não foi realizada.

Conclusão

O trabalho acrescenta um novo alicerce à nossa compreensão da possível cooperação entre HPV e EBV no câncer cervical: a proteína latente EBNA1 é capaz de alterar a expressão de genes que contribuem para a sobrevivência e proliferação de células tumorais. As implicações clínicas ainda estão distantes, mas DERL1 e PSMD10 parecem candidatos razoáveis para indicadores e alvos no contexto de EBV positivo – desde que os resultados sejam confirmados em nível proteico, funcional e em tecidos tumorais reais.

Fonte: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. O antígeno nuclear 1 do vírus Epstein-Barr regula positivamente a expressão de Derlin1 e PSMD10 em células HeLa. Genes & Cancer (aceito em 24 de julho de 2025; publicado em 6 de agosto de 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242