Síndrome de Goodpasture: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A síndrome de Goodpasture é uma síndrome autoimune que envolve hemorragia pulmonar alveolar e glomerulonefrite causada por anticorpos anti-GBM circulantes. A síndrome de Goodpasture se desenvolve mais frequentemente em indivíduos com predisposição genética que fumam cigarros, mas a inalação de hidrocarbonetos e infecções virais do trato respiratório são possíveis fatores adicionais. Os sintomas da síndrome de Goodpasture incluem dispneia, tosse, fadiga, hemoptise e/ou hematúria. A síndrome de Goodpasture é suspeita em pacientes com hemoptise ou hematúria e é confirmada pela presença de anticorpos anti-GBM no sangue. O tratamento da síndrome de Goodpasture inclui plasmaférese, glicocorticoides e imunossupressores, como a ciclofosfamida. O prognóstico é bom se o tratamento for iniciado antes do desenvolvimento de insuficiência respiratória ou renal.

A síndrome de Goodpasture foi descrita pela primeira vez por Goodpasture em 1919. A síndrome de Goodpasture é uma combinação de glomerulonefrite e hemorragia alveolar na presença de anticorpos anti-GBM. A síndrome de Goodpasture se apresenta mais frequentemente como uma combinação de hemorragia alveolar difusa e glomerulonefrite, mas às vezes causa glomerulonefrite isolada (10-20%) ou envolvimento pulmonar (10%). Homens são mais frequentemente afetados do que mulheres.

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O que causa a síndrome de Goodpasture?

A causa da doença não foi determinada com precisão. Presume-se uma predisposição genética para a síndrome de Goodpasture, cujo marcador é considerado a presença do HLA-DRW2. Há um ponto de vista sobre o possível papel de uma infecção viral prévia (vírus da hepatite A e outras doenças virais), riscos industriais e medicamentos (principalmente D-penicilamina).

A base da patogênese da síndrome de Goodpasture é a formação de autoanticorpos contra as membranas basais dos capilares glomerulares dos rins e alvéolos. Esses anticorpos pertencem à classe IgG e se ligam aos anticorpos das membranas basais na presença do componente C3 do complemento, com o subsequente desenvolvimento de inflamação imunológica dos rins e alvéolos pulmonares.

Os anticorpos anti-GBM são direcionados contra o domínio não colagenoso (NC-1) da cadeia 3 do colágeno tipo IV, encontrado em maior concentração nas membranas basais dos capilares renais e pulmonares. A exposição a fatores ambientais – tabagismo, infecções respiratórias agudas virais e inalação de suspensões de hidrocarbonetos (mais frequentemente) – e, menos frequentemente, pneumonia, ativa a apresentação de antígenos capilares alveolares a anticorpos circulantes em pessoas com predisposição hereditária (na maioria das vezes, portadoras dos alelos HLA-DRwl5, -DR4 e -DRB1). Os anticorpos anti-GBM circulantes ligam-se às membranas basais, fixam o complemento e induzem uma resposta inflamatória celular, levando ao desenvolvimento de glomerulonefrite e/ou capilarite pulmonar.

Provavelmente, há uma certa semelhança entre os autoantígenos da membrana basal dos capilares glomerulares dos rins e alvéolos. O autoantígeno é formado sob a influência do efeito danoso do fator etiológico. Um fator etiológico desconhecido danifica e modifica a estrutura das membranas basais dos rins e pulmões. A excreção dos produtos de degradação resultantes das membranas basais glomerulares dos rins diminui e diminui quando elas são danificadas, o que naturalmente cria os pré-requisitos para o desenvolvimento de danos autoimunes aos rins e pulmões. Ainda não se sabe completamente qual componente da membrana basal se torna o autoantígeno. Atualmente, presume-se que este seja o componente estrutural interno da membrana basal glomerular do rim, a cadeia α3 do colágeno tipo 4.

Os complexos imunes formados são depositados ao longo das membranas basais dos capilares glomerulares, o que leva ao desenvolvimento de um processo inflamatório imunológico no glomérulo renal (glomerulonefrite) e nos alvéolos (alveolite). As principais células envolvidas no desenvolvimento dessa inflamação imunológica são linfócitos T, monócitos, endotelócitos, leucócitos polimorfonucleares e macrófagos alveolares. A interação entre eles é proporcionada por mediadores moleculares, citocinas (fatores de crescimento - plaquetários, semelhantes à insulina, beta-transformadores; interleucina-1, fator de necrose tumoral, etc.). Metabólitos do ácido araquidônico, radicais livres de oxigênio, enzimas proteolíticas e moléculas adesivas desempenham um papel importante no desenvolvimento da inflamação imunológica.

A ativação dos macrófagos alveolares é de grande importância no desenvolvimento da alveolite na síndrome de Goodpasture. No estado ativado, eles secretam cerca de 40 citocinas. As citocinas do grupo I (quimiotaxinas, leucotrienos, interleucina-8) aumentam o fluxo de leucócitos polimorfonucleares para os pulmões. As citocinas do grupo II (fatores de crescimento – plaquetas, macrófagos) promovem o movimento dos fibroblastos para os pulmões. Os macrófagos alveolares também produzem formas ativas de oxigênio, as proteases, que danificam o tecido pulmonar.

Patomorfologia da síndrome de Goodpasture

As principais manifestações patomorfológicas da síndrome de Goodpasture são:

• Danos predominantes ao leito microcirculatório dos rins e pulmões. Nos pulmões, observa-se um quadro de venulite, arteriolite e capilarite com fenômenos pronunciados de destruição e proliferação; danos aos capilares são observados principalmente nos septos interalveolares, desenvolvendo-se alveolite com exsudato hemorrágico nos alvéolos. A lesão renal é caracterizada pelo desenvolvimento de glomerulonefrite proliferativa extracapilar com subsequente formação de hialinose e fibrose, o que leva ao desenvolvimento de insuficiência renal;
• hemorragias intraalveolares pronunciadas;
• desenvolvimento de hemossiderose pulmonar e pneumosclerose de vários graus de gravidade, como resultado da evolução da alveolite.

Sintomas da síndrome de Goodpasture

A doença frequentemente se apresenta com manifestações clínicas de patologia pulmonar. A hemoptise é o sintoma mais proeminente; no entanto, a hemoptise pode estar ausente na presença de manifestações hemorrágicas, e o paciente pode apresentar apenas alterações infiltrativas na radiografia de tórax ou um infiltrado e dificuldade e/ou insuficiência respiratória. Dispneia (principalmente aos esforços), tosse, mal-estar, diminuição da capacidade de trabalho, dor torácica, febre e perda de peso são comuns. Até 40% dos pacientes apresentam macrohematúria, embora a hemorragia pulmonar possa preceder as manifestações renais em semanas ou anos.

Durante a hemoptise, a falta de ar pode aumentar. Fraqueza e diminuição da capacidade de trabalho também são preocupantes.

Os sintomas da síndrome de Goodpasture variam ao longo do tempo, desde pulmões limpos à ausculta até estertores crepitantes e secos. Alguns pacientes apresentam edema periférico e palidez devido à anemia.

Ao exame, destaca-se palidez cutânea, cianose das mucosas, pastosidade ou inchaço pronunciado da face, diminuição da força muscular e perda de peso. A temperatura corporal geralmente está elevada a níveis febris.

Ao percutir os pulmões, pode ser determinado um encurtamento do som de percussão em focos extensos de hemorragia pulmonar, mas isso é observado raramente; mais frequentemente, não há alterações no som de percussão.

Um sinal auscultatório característico da síndrome de Goodpasture é a sibilância seca e úmida, cujo número aumenta significativamente durante ou após a hemoptise.

Ao examinar o sistema cardiovascular, revela-se hipertensão arterial, possivelmente um aumento na borda de macicez cardíaca relativa à esquerda, bulhas cardíacas abafadas, um sopro sistólico suave e sopro de atrito pericárdico, com o desenvolvimento de insuficiência renal grave. Com dano renal progressivo em contexto de hipertensão arterial significativa, pode ocorrer insuficiência ventricular esquerda aguda com quadro de asma cardíaca e edema pulmonar. Geralmente, essa situação se desenvolve na fase terminal da doença.

Via de regra, a lesão renal manifesta-se mais tardiamente, após certo tempo após o desenvolvimento dos sintomas pulmonares. Os sinais clínicos característicos da patologia renal são hematúria (às vezes macrohematúria), insuficiência renal de progressão rápida, oligúria e hipertensão arterial.

Em 10-15% dos casos, a síndrome de Goodpasture começa com sinais clínicos de patologia renal - aparece o quadro clínico de glomerulonefrite (oligúria, edema, hipertensão arterial, palidez pronunciada) e, em seguida, surgem sintomas de lesão pulmonar. Muitos pacientes podem apresentar mialgia e artralgia.

Independentemente das variantes de início, a síndrome de Goodpasture é, na maioria dos casos, grave, com progressão constante da doença e desenvolvimento de insuficiência pulmonar e renal grave. A expectativa de vida dos pacientes, desde o início da doença, varia de vários meses a 1 a 3 anos. Na maioria das vezes, os pacientes morrem de uremia ou hemorragia pulmonar.

Diagnóstico da síndrome de Goodpasture

O diagnóstico da síndrome de Goodpasture requer a detecção de anticorpos séricos anti-GBM por imunofluorescência indireta ou, quando disponível, por ensaio imunoenzimático (ELISA) direto com NC-1 a3 humano recombinante. Outros testes sorológicos, como o teste de anticorpo antinuclear (ANA), são usados para detectar LES e o título de antiestreptolisina-O para detectar glomerulonefrite pós-estreptocócica, que pode ser a causa de muitos casos de síndrome pulmonar-renal. O ANCA é positivo (em amostras periféricas) em 25% dos casos de síndrome de Goodpasture. A biópsia renal pode ser indicada se houver glomerulonefrite (hematúria, proteinúria, sedimento de hemácias na urinálise e/ou insuficiência renal). A glomerulonefrite necrosante segmentar e focal de progressão rápida com curso progressivo é encontrada na biópsia na síndrome de Goodpasture e em todas as outras causas de síndrome pulmonar-renal. A coloração por imunofluorescência do tecido renal ou pulmonar revela classicamente deposição linear de IgG ao longo dos capilares glomerulares ou alveolares. Também é observada em casos de diabetes renal e glomerulonefrite fibrilar, uma doença rara que causa síndrome pulmonar-renal, mas a detecção de anticorpos contra GBM nessas doenças é inespecífica.

Testes de função pulmonar e lavado broncoalveolar não são diagnósticos da síndrome de Goodpasture, mas podem ser usados para confirmar a presença de hemorragia alveolar difusa em pacientes com glomerulonefrite e infiltrados pulmonares, mas sem hemoptise. O fluido de lavagem que permanece hemorrágico após múltiplas lavagens pode confirmar a síndrome hemorrágica difusa, especialmente se houver diminuição concomitante do hematócrito.

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Diagnóstico laboratorial da síndrome de Goodpasture

1. Análise sanguínea geral. Os sinais característicos são anemia hipocrômica por deficiência de ferro, hipocromia, anisocitose e poiquilocitose de eritrócitos. Leucocitose, desvio à esquerda da fórmula leucocitária e aumento significativo da VHS também são observados.
2. Análise geral da urina. Proteínas (o grau de proteinúria pode ser significativo), cilindros (granulares, hialinos, eritrocitários), eritrócitos (pode ocorrer macrohematúria) são encontrados na urina. À medida que a insuficiência renal crônica progride, a densidade relativa da urina diminui e ocorre iso-hipostenúria no teste de Zimnitsky.
3. Exame bioquímico de sangue. Aumento dos níveis sanguíneos de ureia, creatinina, haptoglobina, seromucoides, α2 e gamaglobulinas, e diminuição do teor de ferro.
4. Estudos imunológicos. Pode ser detectada uma diminuição no número de supressores de linfócitos T e imunocomplexos circulantes. Anticorpos contra a membrana basal dos capilares glomerulares e alveolares são detectados por imunofluorescência indireta ou métodos radioimunológicos.
5. Análise do escarro. O escarro contém muitos eritrócitos, hemossiderina e siderófagos são detectados.

Diagnóstico instrumental da síndrome de Goodpasture

1. Exame radiográfico dos pulmões. Os sinais radiográficos característicos são infiltrados pulmonares na região da raiz do pulmão, espalhando-se para as partes inferior e média dos pulmões, bem como infiltrados progressivos, simétricos e bilaterais em forma de nuvem.
2. Estudo da função da respiração externa. A espirometria revela um tipo restritivo de insuficiência respiratória (diminuição da capacidade vital); à medida que a doença progride, surge um tipo obstrutivo de insuficiência respiratória (diminuição do VEF1, índice de Tiffeneau).
3. ECG. Sinais de distrofia miocárdica grave de origem anêmica e hipóxica são revelados (redução da amplitude das ondas T e do intervalo ST em muitas derivações, mais frequentemente nas derivações torácicas esquerdas). Na hipertensão arterial grave, surgem sinais de hipertrofia miocárdica do ventrículo esquerdo.
4. A análise dos gases sanguíneos revela hipoxemia arterial.
5. Exame de biópsias pulmonares e renais. Uma biópsia do tecido pulmonar (biópsia aberta) e dos rins é realizada para a verificação final do diagnóstico, caso seja impossível diagnosticar a doença com precisão por métodos não invasivos. São realizados exames histológicos e imunológicos das biópsias. Os seguintes sinais são característicos da síndrome de Goodpasture:
   • a presença de sinais morfológicos de glomerulonefrite (na maioria das vezes extracapilar), alveolite hemorrágica, hemossiderose e fibrose intersticial;
   • detecção de depósitos lineares de IgG e componente C3 do complemento nas membranas basais dos alvéolos pulmonares e glomérulos renais usando o método de imunofluorescência.

Critérios diagnósticos para a síndrome de Goodpasture

Ao fazer um diagnóstico da síndrome de Goodpasture, é aconselhável usar os seguintes critérios.

1. Uma combinação de patologia pulmonar e patologia renal, ou seja, hemoptise (frequentemente hemorragia pulmonar), falta de ar e sintomas de glomerulonefrite.
2. Curso progressivamente constante da doença com desenvolvimento de insuficiência respiratória e renal.
3. Desenvolvimento de anemia ferropriva.
4. Detecção durante exame radiográfico dos pulmões de múltiplos infiltrados bilaterais em forma de nuvem contra o fundo de deformação reticular do padrão pulmonar.
5. Detecção no sangue de altos títulos de anticorpos circulantes contra a membrana basal dos glomérulos e alvéolos renais.
6. Detecção de depósitos lineares de IgG e componente C3 do complemento nas membranas basais dos capilares glomerulares e alveolares.
7. Ausência de outras manifestações sistêmicas (exceto pulmonares e renais).

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Diagnóstico diferencial da síndrome de Goodpasture

A síndrome de Goodpasture deve ser diferenciada de diversas doenças que se manifestam por hemoptise ou hemorragia pulmonar. É necessário excluir doenças oncológicas dos brônquios e pulmões, tuberculose, abscessos pulmonares, bronquiectasias, doenças cardíacas e vasculares (que levam à congestão e hipertensão na circulação pulmonar), vasculite sistêmica e diátese hemorrágica.

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Programa de Triagem da Síndrome de Goodpasture

1. Exames gerais de sangue e urina.
2. Exame bioquímico de sangue: determinação de proteínas totais e frações proteicas, creatinina e ureia, transaminases, seromucoide, haptoglobina, fibrina, ferro.
3. Análise de escarro: exame citológico, determinação de siderófagos.
4. Estudos imunológicos: determinação do conteúdo de linfócitos B e T, subpopulações de linfócitos T, imunoglobulinas, complexos imunes circulantes, anticorpos para as membranas basais dos glomérulos dos rins e alvéolos.
5. Exame de raio X dos pulmões.
6. ECG.
7. Espirometria.
8. Exame de biópsias de pulmão e rim.

Tratamento da síndrome de Goodpasture

O tratamento da síndrome de Goodpasture inclui troca de plasma diária ou em dias alternados por 2 a 3 semanas (troca de plasma de 4 L) para remover anticorpos anti-GBM, combinados com glicocorticoides intravenosos (geralmente metilprednisolona 1 g por pelo menos 20 minutos em dias alternados, 3 vezes com prednisolona 1 mg/kg de peso corporal diariamente) e ciclofosfamida (2 mg/kg uma vez ao dia) por 6 a 12 meses para prevenir a formação de novos anticorpos. A terapia pode ser reduzida gradualmente quando as funções pulmonar e renal param de melhorar. A mortalidade a longo prazo está relacionada ao grau de comprometimento renal no início da doença; pacientes que necessitam de diálise precocemente e aqueles com mais de 50% de néfrons crescentes na biópsia têm tempos de sobrevida de menos de 2 anos e frequentemente necessitam de diálise, a menos que o transplante renal seja considerado. A hemoptise pode ser um bom sinal prognóstico porque leva à detecção mais precoce da doença; a minoria de pacientes que são ANCA-positivos respondem melhor ao tratamento para a síndrome de Goodpasture. A recorrência ocorre em uma pequena porcentagem de casos e está associada ao tabagismo contínuo e à infecção do trato respiratório. Em pacientes com doença renal terminal submetidos a transplante renal, a doença pode recorrer no enxerto.

Qual é o prognóstico da síndrome de Goodpasture?

A síndrome de Goodpasture geralmente progride rapidamente e pode ser fatal, a menos que seja diagnosticada e tratada prontamente; o prognóstico é bom quando o tratamento é iniciado antes que se desenvolva insuficiência respiratória ou renal.

A sobrevivência imediata no momento da hemorragia pulmonar e da insuficiência respiratória está associada à garantia da permeabilidade das vias aéreas; a intubação endotraqueal e a ventilação mecânica são recomendadas para pacientes com níveis limítrofes de gases no sangue arterial e insuficiência respiratória iminente.