Sintomas de imunodeficiências combinadas de células T e B

Em humanos, a imunodeficiência combinada grave foi descrita pela primeira vez em 1950, na Suíça, em vários bebês com linfopenia que morreram de infecções durante o primeiro ano de vida. É por isso que a expressão "IDCG tipo suíço" foi encontrada na literatura por muitos anos. Nos anos subsequentes, revelou-se que a imunodeficiência combinada grave inclui muitas síndromes com diferentes origens genéticas e diferentes tipos de herança (ligada ao cromossomo X em 46% dos casos e autossômica recessiva em 54%). A incidência geral de IDCG é de 1:50.000 recém-nascidos. Atualmente, é conhecida a origem genética de aproximadamente 15 formas de IDCG, que, com base nas diferenças no fenótipo imunológico, podem ser divididas em 5 grupos: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- e TB-NK-.

As principais manifestações clínicas da imunodeficiência combinada grave são praticamente independentes do defeito genético. Pacientes com SCID são caracterizados pelo início precoce, nas primeiras semanas e meses de vida, das manifestações clínicas da doença na forma de hipoplasia do tecido linfoide, diarreia persistente, má absorção, infecções da pele e das mucosas e danos progressivos ao trato respiratório. Os agentes causadores das infecções são bactérias, vírus, fungos e microrganismos oportunistas (principalmente Pneumocyctis carini). A infecção por citomegalovírus ocorre na forma de pneumonia intersticial, hepatite, enterovírus e adenovírus causam meningoencefalite. Candidíase das mucosas e da pele e onicomicose são muito comuns. O desenvolvimento de infecção regional e/ou generalizada por BCG após a vacinação é típico. No contexto de infecções graves, observa-se um atraso no desenvolvimento físico e motor. É importante lembrar que, mesmo na presença de imunodeficiência combinada grave, os bebês não desenvolvem imediatamente todos os sintomas acima e, por 2 a 3 meses, podem crescer e se desenvolver quase normalmente, especialmente se a vacinação com BCG não tiver sido realizada. A transferência transplacentária de linfócitos maternos pode causar sintomas de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), neste caso chamada de DECH materno-fetal. Ela se manifesta principalmente na forma de erupção cutânea eritematosa ou papular e lesão hepática.

Exames laboratoriais, na maioria dos casos, revelam linfopenia grave, hipogamaglobulinemia e diminuição da atividade proliferativa dos linfócitos. Uma contagem de linfócitos quase normal pode ser resultado da transferência transplacentária de linfócitos da mãe. Como observado acima, os linfócitos T estão significativamente reduzidos em todas as formas de imunodeficiência combinada grave, mas o número e as funções dos linfócitos B e das células NK dependem do defeito genético subjacente à SCID. Em casos raros, concentrações normais de imunoglobulina são observadas, mas sua especificidade inadequada leva à completa ineficácia da ligação humoral. A seguir, consideraremos algumas características da patogênese de várias formas de imunodeficiência combinada grave.

Características genéticas moleculares de várias formas de imunodeficiência combinada grave

T- B- NK- TKIN

• Disgenesia reticular

A disgenesia reticular é uma forma rara de imunodeficiência combinada grave, caracterizada pela deficiência na maturação dos precursores linfoides e mieloides em estágios iniciais de desenvolvimento na medula óssea. Presume-se herança autossômica recessiva, mas, devido à raridade da doença, ela não foi comprovada. A base genética molecular da doença é desconhecida. A doença é caracterizada por linfopenia grave, granulocitopenia, trombocitopenia e infecções graves, levando à morte precoce dos pacientes.

T- B+ NK- TKIN

• Imunodeficiência combinada grave ligada ao cromossomo X

A SCID ligada ao cromossomo X, ou deficiência da cadeia g, é a forma mais comum (mais de 50% de todas as formas de imunodeficiência combinada grave). Ela se desenvolve como resultado de uma mutação no gene da cadeia g comum (CD132) dos receptores das interleucinas 2, 4, 7, 9 e 15. A mutação na cadeia leva ao bloqueio dos receptores, impossibilitando as células-alvo de responder à ação das interleucinas correspondentes. Os distúrbios imunológicos que se desenvolvem nesses pacientes são caracterizados pela ausência de células T e células NK e por um aumento no número de células B. Como resultado da falta de regulação das células T, a produção de imunoglobulinas pelas células B é drasticamente reduzida.

• Deficiência de Jak3

A tirosina quinase Jak3 da família Janus é necessária para transmitir o sinal de ativação da cadeia comum de IL-2, 4, 7, 9 e 15 para o núcleo da célula. A deficiência de Jak3 causa o mesmo comprometimento profundo da diferenciação de células T e NK que a deficiência da cadeia comum. Anormalidades imunológicas e manifestações clínicas em pacientes com deficiência de Jak3 são semelhantes às da IDCG ligada ao cromossomo X.

• Deficiência de CD45

A proteína transmembrana tirosina quinase CD45, específica para células hematopoiéticas, é necessária para a transdução de sinal do receptor de antígeno das células T e B. Mutações no gene CD45 levam ao desenvolvimento de IDCG, caracterizada por uma diminuição acentuada no número de células T, células B normais e uma diminuição progressiva nas concentrações séricas de imunoglobulina. O número de linfócitos NK é reduzido, mas não completamente.

T- B- NK+ TKIN

• Deficiência completa de RAG1/RAG2

Produtos proteicos de genes ativadores de recombinação (RAG1 e RAG2) iniciam a formação de imunoglobulinas e receptores de células T necessários para a diferenciação de células B e T. Assim, mutações nos genes RAG levam à formação de imunodeficiência combinada grave. Nessa forma de imunodeficiência, as células T e B estão ausentes, enquanto o número de células NK é normal. A quantidade de imunoglobulinas séricas é drasticamente reduzida.

• SCID radiossensível (deficiência de Artemis)

Em 1998, foram identificados pacientes com imunodeficiência combinada grave TB-NK+ sem mutações nos genes RAG1/RAG, altamente sensíveis à radiação ionizante e com reparo de quebra de fita dupla de DNA prejudicado. Linfócitos T e B reconhecem antígenos usando moléculas de receptor de células T (TCR) e imunoglobulina. As regiões específicas de antígeno desses receptores consistem em três segmentos: V (variável), D (diversidade) e J (unificação). O polimorfismo das regiões específicas de antígeno do TCR e das imunoglobulinas é fornecido pelo processo de rearranjo somático e recombinação V(D)J. Durante a recombinação de genes de imunoglobulina e TCR, as proteínas RAG induzem quebras de fita dupla de DNA. O reparo de quebras de DNA induzidas por radiação e espontâneas requer uma série de proteínas cinases e um fator recentemente identificado chamado Artemis. Artemis é necessário para a parada do ciclo celular em caso de dano ao DNA.

Mutações no gene Artemis resultam no desenvolvimento de imunodeficiência combinada grave autossômica recessiva com aumento da radiossensibilidade, caracterizada pela ausência de linfócitos T e B e instabilidade cromossômica. Uma característica distintiva das manifestações clínicas, além daquelas características da IDCG scex, é a presença de lesões semelhantes a nomo na mucosa oral e em outras localizações.

T- B+ NK+ TKИH

• Deficiência de IL-7R

Os precursores de células T e B expressam um IL-7R funcional, composto por uma cadeia α e uma cadeia γ comum. A expressão desse receptor é crucial para a maturação dos linfócitos T, mas não para o desenvolvimento dos linfócitos B. Mutações no gene da cadeia alfa do IL-7R resultam em IDCG, com fenótipo TB-NK+ e concentrações séricas de imunoglobulina acentuadamente reduzidas.

T+ B+ NK- TKIN

Em 2001, Gilmour KC et al. descreveram pela primeira vez um paciente com baixas contagens absolutas de linfócitos T, contagens normais de células B e ausência completa de células NK. Embora nenhuma mutação tenha sido encontrada nos genes da cadeia Y comum ou JAK3, estudos funcionais mostraram fosforilação prejudicada de JAK3 via complexo IL2R. A análise citométrica de fluxo subsequente mostrou uma diminuição significativa na expressão da cadeia beta do receptor de IL15 (IL15Rbeta). No entanto, nenhuma mutação no gene IL15Rbeta foi detectada, sugerindo a presença de defeitos transcricionais responsáveis pela ausência de expressão da cadeia IL15Rbeta.

• Deficiência da enzima do metabolismo da purina

A deficiência de duas enzimas que catalisam o metabolismo das purinas – adenosina desaminase (ADA) e purina nucleosídeo fosforilase (PNP) – está associada ao desenvolvimento de imunodeficiência combinada. Devido à ausência dessas enzimas, acumulam-se produtos tóxicos para as células – desoxiadenosina e desoxiguanosina, que são parcialmente fosforiladas nas células linfoides, transformando-se nos correspondentes desoxinucleosídeos trifosfatos. A toxicidade desses produtos é especialmente importante em células em rápida divisão e consiste na inibição da síntese de DNA, indução de apoptose, interrupção da metilação, etc. Ambas as condições apresentam manifestações clínicas heterogêneas, dependendo da localização da mutação ao longo dos genes e da extensão em que a função da enzima correspondente é prejudicada.

• Deficiência de adenosina desaminase (ADA)

A deficiência de adenosina desaminase é uma das primeiras formas identificadas de IDCG. O gene da adenosina desaminase está localizado em 20ql3.ll. Mais de 50 mutações do gene ADA são conhecidas. Existe uma relação entre a atividade residual da adenosina desaminase, determinada geneticamente, e o fenótipo metabólico e clínico. A ADA é expressa em vários tecidos, sendo especialmente elevada em timócitos imaturos e linfócitos B, com a expressão de ADA diminuindo à medida que as células amadurecem. Na deficiência de adenosina desaminase, o trifosfato de desoxiadenosina e a S-adenosil-homocisteína acumulam-se nas células. Esses metabólitos inibem a proliferação de linfócitos TT e B.

A maioria dos pacientes com deficiência de adenosina desaminase apresenta todas as características da SCID em idade precoce. Geralmente, são os pacientes com as contagens de linfócitos mais baixas e as manifestações mais precoces e graves. Esses pacientes não apresentam enxerto de linfócitos maternos. Além dos imunológicos, os distúrbios do metabolismo das purinas podem causar distúrbios esqueléticos. Assim, o exame radiográfico revela articulações costocondrais aumentadas (como no raquitismo), extremidades das costelas alargadas e displasia pélvica. As seguintes alterações neurológicas também foram descritas em pacientes: nistagmo, surdez sensorial, distúrbios espásticos e comprometimento do desenvolvimento psicomotor (independentemente de infecções). Um sinal comum de deficiência de adenosina desaminase é o aumento das transaminases, provavelmente indicando a presença de hepatite tóxica.

Nos últimos anos, variantes de “início tardio” da deficiência de ADA foram descritas, e até mesmo indivíduos saudáveis com deficiência parcial da enzima foram identificados.

O tratamento de pacientes com manifestações graves de deficiência de ADA praticamente não difere do tratamento de outras SCID. No entanto, um método experimental é a administração de terapia de substituição com a enzima PEG-ADA por via intramuscular na dose de 15 a 30 mg/kg/semana. A correção dos defeitos requer tratamento contínuo e de longo prazo. O número e a função dos linfócitos T geralmente melhoram após 6 a 12 semanas de tratamento, mas mesmo após tratamento prolongado (10 anos), a linfopenia e a resposta mitogênica prejudicada persistem na maioria dos pacientes.

• Deficiência de fosforilase de nucleotídeo de purina (PNP)

O gene PNP está localizado em 14ql3. Ao contrário da ADA, a atividade da purina nucleose fosforilase aumenta à medida que os linfócitos T amadurecem. Na deficiência de PNP, o trifosfato de desoxiguanosina acumula-se nas células, inibindo a proliferação de linfócitos T.

Assim como na deficiência de adenosina desaminase, a maioria dos pacientes com deficiência de purina nucleose fosforilase desenvolve manifestações clínicas de SCID na infância, embora em alguns casos tenha sido descrito um início tardio. Síndromes associadas à deficiência de PNP são uricemia e uricúria. Pacientes com deficiência de purina nucleose fosforilase frequentemente apresentam manifestações autoimunes (anemia hemolítica, trombocitopenia, neutrolenia, lúpus eritematoso sistêmico) e neurológicas (plegia, paresia, ataxia, tremor, retardo mental). Os pacientes apresentam maior tendência ao câncer. Exames laboratoriais mostram uma diminuição acentuada dos linfócitos T e, via de regra, um número normal de linfócitos B. Manifestações de desregulação dos linfócitos B incluem níveis aumentados de imunoglobulinas, gamopatia e presença de autoanticorpos.

• Deficiência de MHC II

A síndrome dos linfócitos nus é uma imunodeficiência congênita que se desenvolve devido à ausência de expressão de moléculas de classe II do complexo principal de histocompatibilidade (MHC II) na superfície celular. Nessa doença, devido a defeitos nos genes que controlam o MHC II, não há expressão de suas moléculas necessárias para a diferenciação e ativação de células CD4+, a seleção de células T no timo é prejudicada e a imunodeficiência grave se desenvolve. Genes danificados codificam quatro fatores de transcrição altamente específicos (RFXANK, RFX5, RFXAP e CITA) que regulam a expressão do MHC II. Os três primeiros são subunidades do RFX (Fator Regulatório X), um complexo trimérico de ligação ao DNA que regula todos os promotores do MHC II. O CIITA (ativador trans de classe II) é um coativador não ligado ao DNA que controla a expressão do MHC II.

A doença é caracterizada por sinais clínicos típicos de IDCG, que, no entanto, são mais brandos. Assim, em um grupo de 9 pacientes não transplantados com essa doença, a expectativa de vida média era de 7 anos.

Exames laboratoriais revelam uma diminuição significativa de linfócitos CD4+, com um número geralmente normal de linfócitos CD8+. Alguns pacientes apresentam ausência de expressão não apenas das moléculas de MHC II, mas também de MHC I. Em geral, há uma deficiência pronunciada da resposta das células T, e a produção de imunoglobulinas também é acentuadamente reduzida.

• Deficiência de TAP

A TAP (Proteína Associada ao Transportador) é necessária para o transporte de peptídeos antigênicos para o retículo endoplasmático e sua ligação às moléculas do MHC de classe I. Defeitos nas subunidades 1 e 2 da TAP (TAP1 e TAP2) foram identificados. As manifestações laboratoriais características em pacientes com deficiência de TAP são: ausência de expressão do MHC de classe I, níveis de imunoglobulina quase normais (deficiência seletiva de IgM foi observada em alguns pacientes) e ausência de resposta de anticorpos a antígenos polissacarídeos. Vários pacientes apresentaram contagens de linfócitos T CD8 normais ou progressivamente decrescentes, enquanto outras subpopulações de linfócitos eram geralmente normais. Essa forma de NIC está associada à alta suscetibilidade a infecções bacterianas da mucosa do trato respiratório, sendo características lesões cutâneas granulomatosas. Infecções virais e infecções causadas por patógenos intracelulares são raras. Em alguns pacientes, foram descritos curso assintomático e início tardio de manifestações clínicas de imunodeficiência.

• Deficiência de CD25

Mutações no gene da cadeia alfa do receptor de IL-2 (IL2Rct) {CD25) resultam no desenvolvimento de NIC com diminuição do número e comprometimento da proliferação de células T periféricas e desenvolvimento normal de células B. A diferenciação dos timócitos não é prejudicada, mas, apesar da expressão normal de CD2, CD3, CD4 e CD8, CD25, os timócitos corticais não expressam CD1. Os pacientes apresentam maior sensibilidade a infecções virais (CMV, etc.) e, desde cedo, sofrem de infecções bacterianas e fúngicas recorrentes e diarreia crônica. Os pacientes também apresentam linfoproliferação semelhante à da ALPS. Supõe-se que seja baseada na regulação prejudicada da apoptose no timo, levando à expansão de clones autorreativos em vários tecidos.

• Deficiência de SVZ e CD3e

O complexo receptor de reconhecimento de antígenos das células T consiste no próprio receptor de células T (TCR) e na molécula CD3. Existem dois tipos de TCR, cada um composto por duas cadeias peptídicas - ab e yv. A principal função do TCR é ligar-se a um peptídeo antigênico associado aos produtos do complexo principal de histocompatibilidade, e o CD3 é transmitir um sinal antigênico para a célula. O CD3 inclui moléculas de 4 a 5 tipos. Todas as cadeias do complexo CD3 (y, v, e, £, t) são proteínas transmembrana. Mutações nos genes das cadeias y, v ou £ levam à diminuição do número de células T maduras com baixa expressão de TCR. Mutações no gene da cadeia e levam à violação da diferenciação dos timócitos no nível CD4-CD8-. Em humanos, a deficiência de CD3 resulta na diminuição dos linfócitos T CD8+ e CD4+CD45RA+, o conteúdo de células CD4+CD45R0+, células B e NK e as concentrações séricas de imunoglobulina são normais. O fenótipo clínico na deficiência de CD3y e CD3e varia mesmo entre membros da mesma família, desde manifestações até um curso bastante brando da doença.

• Deficiência de ZAP70

As proteínas tirosina quinases da família ZAP70/Syk desempenham um papel importante na transdução de sinal do receptor de reconhecimento de antígenos e são necessárias para o desenvolvimento normal dos linfócitos T. A ZAP70 é necessária para a diferenciação dos linfócitos T ab. A deficiência de ZAP70 resulta em uma deficiência seletiva de células CD8+. O número de células CD4+ circulantes é normal, mas elas apresentam comprometimentos funcionais significativos na forma de ausência de produção de IL-2 e atividade proliferativa. As concentrações séricas de imunoglobulina estão reduzidas.